小奕说药 | 新形势下，上游灌流工艺生产模式的思考

奕安济世生物药

在抗体药物竞争日趋激烈的环境中，为抗体产品规划合适规模的产线，不仅为降低生产成本留有余地，更可以在早期节省宝贵的现金流。小厂房、更加灵活的生产基地甚至是多地跨国生产将逐渐成为趋势。而灌流(Perfusion)工艺，相比于传统的批次流加（Fed-batch）工艺，具有灵活、高效、规模小、产量高的特点，可以更好地适应新时代的竞争局面。

一、百抗时代的竞争

2019年4月，FDA批准了第100个抗体产品，抗体药物进入全盛期。从这获批的100个产品中，我们可以一瞥新时代的竞争格局。与以往获批药品的独一性不同，在抗体药物时代，药物企业要面临的众多Me-too和Me-better们的竞争。在已经获批的100个抗体中，42个药物集中于10个靶点。表1列举了获批产品中，前十个被涵盖最多的靶点。

表1

在临床研究中的药物统计则更可以揭示未来的竞争局面。截至2019年底，共有870个抗体药物处于临床实验阶段， 其中36% （313个）的抗体集中在10个靶点上（见表2）。这无疑预示着未来几年，抗体市场更加激烈的竞争。

表2

二、激烈竞争下，生产工艺的变革

不同于昔日抗体药物价格高昂的时代， 近年抗体药物在进入医保后大幅降价，对各个企业的成本控制能力更是提出了非常高的要求。表3为PD-1抗体进入医保后的售价。如果同时参考表2中大量堆叠且仍在临床研究中的靶点，已上市的药物的销量及价格极有可能会进一步下探。在前所未有之激烈竞争的大环境下，抗体药物的生产成本，灵活的生产模式开始扮演越发重要的角色。

表3

常见的上游生产模式分别是批次流加工艺（Fed-batch），强化流加工艺（Intensified Fed-batch）和灌流工艺(Perfusion)三种。其中强化流加工艺主要是在N-1阶段实施灌流来提高N阶段接种密度，从而提高产量和生产效率。而灌流工艺则是通过维持高细胞密度从而提高生产效率。三种工艺的生产效率相比，一般为：批次流加：强化流加：灌流工艺=1：2：8 。得益于超高的产率，灌流工艺的生产成本往往也更低。

从1980年至2010年，因为操作相对简单，技术相对成熟，强化流加工艺一直以来都是业界主流。而灌流工艺主要用来生产易降解的生物制品。如表4所示，灌流工艺一直广泛应用于抗体之外的其它生物药品生产，而这些分子往往具有在上游生产阶段相对更易发生降解等特征。

表4

随着ATF以及TFF的广泛应用，灌流工艺的效率大幅度提高，众多药企看到了灌流工艺在药物生产方面的优势，纷纷改变批次流加工艺模式，开始研发和应用灌流工艺这种灵活、高效的生产模式。如一条500L 灌流生产线的产量可与两条2000L批次流加生产线相媲美。当市场需求增加时，增加多条500L生产线比增加多条2000L生产线更为容易。

三、商业生产规模中灌流与流加模式的比较为了更全面地比较灌流工艺与批次流加工艺，本文对两种工艺的生产成本、改造灵活性、车间建设成本、车间建设时间以及操作难度等5个维度进行了评价。从生产成本角度出发，500L 灌流工艺与5000L批次流加工艺类似，均优于2000L批次流加工艺。1000L 灌流工艺与12000L 批次流加工艺成本类似。在生产成本类似的情况下，灌流工艺在灵活性，建设成本，建设时间方面均明显优于批次流加工艺。

灵活性：分数越高，产线越灵活，越容易改造。建设成本：分数越高，建设相同产能的厂房及设备成本越低。建设时间：分数越高，建设相同产能的厂房所需时间越短。生产成本：分数越高，生产单位药品的成本越低。操作难度：分数越高，操作越简单。

综上所述，抗体市场的竞争激烈异常，而且瞬息万变。灌流工艺具有产率高、场地小、成本低的特点，可以使药企获得长久的优势。HJB的灌流工艺在国际上处于领先位置，具有丰富的灌流工艺开发经验，已应用灌流工艺完成了多个项目的IND中美申报以及关键性临床阶段的工艺变更，可为客户提供专业的支持和完整、优质的服务。

参考文献：

Asher Mullard. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nature Reviews Drug Discvoery. NEWS 05 May 2021

Huong LE, Chun Chen, Chetan T Goudar Continuous Processing in Upstream Operations Chemical Engineering Progress; Dec 2015; 111, 12; ProQuest pg. 32

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学习了，谢谢提供分享。