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前言 分析方法确认和验证是分析方法生命周期不可缺少的重要组成部分,它包含了所有在其他文献和指南中通常被称为确认(Verification/Qualification)、验证(Validation)和转移(Transfer)的分析程序。分析方法确认、转移和验证的目的是证明所采用的分析方法适合其预期目的,被测样品质量可控,能够保证得到一致、可靠和准确的测定结果,同时也证明检验人员有能力操作分析方法。在不同的产品开发阶段,执行不同的分析程序,二者关系可参见 『分析方法生命周期管理』一文。在执行过程中,这几个概念特别容易混淆,接下来本文将围绕这几个概念展开讨论。
1、方法确认(Method Verification) 方法确认(Method Verification)是对药典分析方法或者法定分析方法进行确认,综合WHO、 ISO 17025和USP、FDA及ChP的定义,方法确认的目的是证明药典分析方法或法定分析方法适用于被测样品,被测样品的质量可控,方法可行,同时还证明方法使用人员有能力成功地操作药典分析方法或者法定分析方法。方法确认是使用代表性样品确认方法在实际使用条件下的适用性。一般药典收载的通用检测方法(如颜色、澄清度、pH、渗透压、不溶性微粒、可见异物等)无需确认,安全性相关方法(如细菌内毒素、无菌、微生物负载等)要进行方法确认。另外PDA TR57中还指出,已验证的内部方法,当生产工艺或配方变更影响分析方法性能时也可采用类似方式进行确认。 2、方法确认(Method Qualification) 方法确认(Method Qualification)是介于方法开发(Method Development)和方法验证(Method Validation)之间的一个过渡,是PDA TR57-2中提出的概念。Method Qualification是在产品开发和临床早期阶段对非药典方法进行的确认,以证明其是否可以满足预期用途。如果不适用,则需要进行方法替换或优化。在执行分析方法确认之前,可以不制定预设标准。分析方法的确认(Qualification)指标一般包括专属性、准确度、精密度、线性和范围、检测限和定量限、耐用性、稳定性指示。耐用性和稳定性指示一般在分析方法开发阶段进行。不同检验项目的确认指标可以参考验证部分推荐的参数进行。 3、方法验证(Method Validation) 方法验证(Method Validation)是在临床后期及工艺验证(PPQ)阶段对非药典方法进行的验证,以证明所选择的分析方法适合其预期目的。ICH、FDA、PDA、USP及ChP均出台了关于分析方法验证(Method Validation)的指导文件。目标是将方法执行中的固有风险最小化,并与方法能力相兼容。分析方法验证项目一般包括专属性、准确度、精密度、线性和范围、检测限和定量限及耐用性。当有产品质量标准时,各验证指标的接受标准应该考虑方法的预期目的和性能,并以早期确认数据和方法历史数据为依据来制定。ChP<9101>,USP<1225>,ICH Q2(R1)及PDA-TR57中对不同质量属性的验证要求基本一致,而2022年3月24日发布的ICH Q2(R2)将检测限、定量限、线性、范围均纳入工作范围这个验证项目下。表1中列出了各指导原则中检验项目和验证指标对比情况。表2总结了目前各验证指标的含义及常规测试方式。图1提供了如何根据分析方法的目的选择验证试验。 表1. 各指导原则中检验项目和验证指标对比
注:耐用性:仅 中国药典要求在临床后期PPQ之前的验证阶段进行测试,I期临床试验前可不考察,其他指导原则中建议在分析方法开发阶段进行即可。
表2. 各验证指标含义及目前测试方法总结
注:活性方法不考察定量限和检测限;相对准确度和精密度推荐5个效价水平,每个水平独立测定3次,数据一般进行对数转换再进行评估。
图1. 根据分析方法的目的选择验证试验流程图 (来源于ICHQ2(R2)草案) 4、方法转移(Method Transfer) 分析方法转移(Method Transfer)可能发生在方法和产品生命周期的任何阶段,可能与产品研发期间或获批生产后整个制造过程的转移有关,可能是更大技术转移过程的一部分。分析方法转移是一个文件记录和实验确认的过程,目的是证明方法接收方有知识和能力采用方法转移方建立并经过验证的非法定方法检测样品,并且能够保证不同实验室之间获得一致、可靠、准确的结果。ChP<9100>和USP<1224>提出了分析方法转移的基本要求,二者基本一致。PDA TR57对分析方法转移及数据统计提供了更多指导。分析方法转移的类型主要包括:比对试验、两个或多个实验室间共同验证、再验证和转移豁免。转出方一般是方法开发方,接收方可能是公司质量控制部门、公司内部其他部门、或其他公司。方法转移与生产工艺无关,可选择一个批次样品来评价接收方是否具备使用该方法的能力。转移过程中包含的文件主要有转移方案、转移方法、转移报告。
讨论通常情况下,药典收载的通用检测方法(如颜色、澄清度、pH、渗透压、不溶性微粒、可见异物等)无需确认,安全性相关方法(如细菌内毒素、无菌、微生物负载等)由QC部门进行方法确认(或适用性研究,Method Verification)。
纯度、鉴别和含量等理化方法和活性方法,在临床早期阶段,可进行确认(Method Qualification),临床后期,在PPQ前,进行验证(Method Validation)。
药典方法一般不需要进行转移。非药典方法经过Qualification或Validation后可以转移至接收方用于日常检测。2022年3月24日发布的ICH Q14草案和ICH Q2(R2)草案提出耐用性应在分析方法开发阶段进行评价,在验证期间无需进行重复评价,同时提出一些方法可根据技术固有合理性预测专属性,无需进行实验研究,还对验证结果数据统计分析提出更多建议和要求并且提出准确度和精密度合并评价方式。在某些情况下,已确立的分析方法在检测条件几乎不更改即可应用于多种产品,对于此类平台分析方法的新应用,后续的开发内容可缩减,且基于科学和风险的合理依据,某些验证也可省略。方法平台化既可以减少验证工作,同时也可以转移豁免,减少转移工作量。ICH Q14和ICH Q2(R2)的正式实施将会大大降低药企的开发成本,缩短药物开发周期。
参考文件
[1] Technical Report No. 57 Analytical Method Validation and Transfer for Biotechnology Products. PDA, 2012. [2] Technical Report No. 57-2 Analytical Method Development and Qualification for Biotechnology Products. PDA, 2015. [3] FDA Guidance for Industry “ Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics”. FDA, 2015. [4] General Chapter <1220> ANALYTICAL PROCEDURE LIFE CYCLE. USP-NF 2022, United States Pharmacopeia: www.usp.org.[5] General Chapter <1224> TRANSFER OF ANALYTICAL PROCEDURES. USP-NF 2022, United States Pharmacopeia: www.usp.org.[6] General Chapter <1225> VALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES. USP-NF 2022, United States Pharmacopeia: www.usp.org.[7] General Chapter <1226> VERIFICATION OF COMPENDIAL PROCEDURES. USP-NF 2022, United States Pharmacopeia: www.usp.org.[8] General Chapter <1033> BIOLOGICAL ASSAY VALIDATION. USP-NF 2022, United States Pharmacopeia: www.usp.org.[9] <9099>分析方法确认指导原则.中国药典2020版, 2020. [10] <9100>分析方法转移指导原则.中国药典2020版, 2020. [11] <9101>分析方法验证指导原则.中国药典2020版, 2020. [12] <9401>生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则.中国药典2020版,2020. [13] Quality Guideline Q2 (R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology.International Conference on Harmonisation: 2005. www.ich.org.[14] Quality Guideline Q2 (R2): VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES Draft version. International Conference on Harmonisation: 2022. www.ich.org.[15] Quality Guideline Q14: ANALYTICAL PROCEDURE DEVELOPMENT Draft version. International Conference on Harmonisation: 2022. www.ich.org.
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