打破“不可成药”的新方法

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信号转换器和转录激活因子5 (STAT5) 是对抗癌症的有吸引力的靶标，但经过数十年的研究，它被归入了“不可成药”类别。现在，密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员发现了一种新方法，可以从细胞培养物和小鼠中消除STAT5，为癌症治疗的潜在发展奠定基础。

STAT5在一些血癌的进展中起着关键作用。但是，对阻断STAT5的小分子抑制剂的研究受到了阻碍。很难找到一种仅抑制STAT5而不影响任何其他STAT蛋白的化合物。

作者Shaomeng Wang博士有一个想法。把不需要的蛋白质想象成细胞废物处理：当不再需要这种蛋白质来保持身体健康时，细胞自身的机制就会去除不需要或受损的蛋白质。

使用这种方法，Wang的实验室鉴定了一种蛋白质降解剂AK-2292，它靶向并去除STAT5。该化合物对STAT5具有高度特异性，对其他STAT蛋白没有影响。还可以被细胞和小鼠模型有效地吸收，并被发现可以阻止人慢性粒细胞白血病（CML）细胞系中的细胞生长，并在CML小鼠模型中诱导肿瘤消退。 相关研究结果已发表在Nature Chemical Biology上。

蛋白质降解剂的工作原理是从肿瘤细胞和组织中消除STAT5蛋白，这与传统上设计为与蛋白质结合并干扰其功能的小分子抑制剂不同。

这项研究表明，STAT5可以通过蛋白质降解方法靶向。这是一个新的，令人兴奋的方向，可用于开发靶向STAT5的潜在药物分子，治疗相关的肿瘤疾病。

原文链接：

Atsunori Kaneshige et al, A selectivesmall-molecule STAT5 PROTAC degrader capable of achieving tumor regression invivo, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-022-01248-4

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