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[行业反思] 质量研究:溶剂和溶剂衍生杂质的定性和定限

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药师
发表于 2023-3-29 09:51:19 | 显示全部楼层 |阅读模式

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前言
工艺优化期间,溶剂的使用选择性,主要基于反应的选择性和ICH Q3C溶剂的安全性。无论基于哪个因素,都离不开溶剂相关的质量研究。

溶剂和溶剂衍生杂质的定限
溶剂的定限研究,一般基于ICH Q3C指导原则,归属于2类的溶剂,结合最大日剂量,按照指导原则中溶剂的对应限度进行研究;归属于3类的溶剂,如果工艺中使用并且只使用了3类溶剂,根据ICH Q3C指导原则,可以按照干燥失重不得过0.5%进行研究,实际工作中,一般会按照溶剂残留限度进行研究控制,不会采用干燥失重法。
溶剂参与反应,转化成有关物质的定限研究,一般基于ICH Q3A指导原则。结合最大日剂量,以不同的阈值进行研究。

溶剂的定性研究
溶剂的定性研究一般包括三种情况,具体如下:
第一种情况,工艺中实际使用的溶剂,很好理解,一般不会漏掉研究。工艺中使用了哪些溶剂,就定性研究哪些溶剂,可能疏忽的是溶剂和试剂之间的混淆,例如三乙胺、吡啶和醋酸等,在工艺中的角色一般是试剂,但是会按照溶剂角色研究。
第二种情况,工艺中没有直接使用,但是工艺中会实际产生或者潜在产生的溶剂,前者很好理解,后者因为是潜在产生溶剂,有时候溶剂忽略。
实际产生溶剂的反应举例:工艺中有水解甲酯的步骤,就会产生甲醇;工艺中使用了乙醇钠或者叔丁醇钾,就会产生乙醇或者叔丁醇;苯基格氏试剂作反应,就会产生1类溶剂苯;工艺中有氢化去除Cbz或者Bn基的步骤,就会产生甲苯。
潜在产生溶剂的反应举例:工艺中第一步使用了溶剂醋酸,第二步用到了甲醇,工艺中就可能衍生出溶剂醋酸甲酯,需要定性研究。脱Boc反应,如果采用甲醇为溶剂,体系就可能产生甲基叔丁基醚。
第三种情况,工艺中使用的溶剂可能被其他溶剂污染。例如,工艺中用到了甲苯或者丙酮,除了定性研究甲苯或者丙酮,还要研究苯残留。2011年的TOP TEN DEFICIENCIES New Applications for Certificates of Suitability中的描述,丙酮、甲苯,乙醇,甲醇,异丙醇,二甲苯,正己烷和石油醚,这些溶剂均可以被一类溶剂(如苯)污染,工艺中使用这些溶剂,均需要研究苯残留。类似的例子还包括,工艺中用到的乙醇,可能有甲醇或者异丙醇残留。
溶剂衍生成有关物质的定性研究
ICH Q3C中,推荐使用的3类溶剂和可用的2类溶剂,不同溶剂的稳定性不一样,不同反应条件下,可能参与反应,衍生成有关物质。
3.1 以甲醇为代表的醇类

醇类是工艺中比较理想的溶剂,但是也很容易参与反应,衍生出杂质,尤其甲醇。
3.1.1 潜在致突变杂质工艺中,氢卤酸、三氯氧磷、氯化亚砜、硫酸、磺酸(甲磺酸、对甲苯磺酸)等常用试剂,均可能和甲醇反应,得到对应的致突变杂质,依次是卤甲烷、氯甲烷和磷酸酯、氯甲烷和亚硫酸甲酯、硫酸甲酯、磺酸甲酯。
3.1.2 普通杂质甲醇作为亲核试剂,参与取代反应,产生甲氧基取代的杂质,比较常见的就是SNAr反应,也有甲醇残留导致的酯交换反应。
甲醇作为还原剂,参与反应,产生甲基化杂质,一般发生在钯碳还原反应中。文献1提供的机理如下:

3.2 甲苯(C7H8)为代表的烃类

工艺中比较常用的一种溶剂,比较稳定,很难参与反应衍生出杂质。
傅克酰基化反应,甲苯一般会参与,衍生出杂质;另外甲苯的甲基可能被强氧化剂氧化,或者被正丁基锂低温拔氢,衍生出对应杂质。
3.3 四氢呋喃(C4H8O)为代表的醚类

四氢呋喃为代表的醚类,强酸性下,稳定性不好,可能发生醚键断裂,氢卤酸可能产生对应卤代醇,磺酸硫酸等强酸可能对应产生磺酸酯,这些杂质属于潜在致突变杂质范畴。
3.4 乙酸乙酯C₄H₈O₂)为代表的酯类

乙酸乙酯的使用过程可能产生乙酰基杂质。另外乙酸乙酯水解产生乙醇和乙酸,可能会参与反应,衍生出对应杂质。
3.5 乙腈(CH3CN)

强酸、强碱环境,自身可能水解产生杂质乙酰胺,碱性释放出氨气,可能参与反应。
3.6 丙酮(CH3COCH3)为代表的酮类

碱性环境,α-氢可能参与反应,产生杂质。
3.7 DMF(C₃H₇NO)为代表的酰胺类

DMF分解(尤其碱性)会产生亲核试剂二甲胺,二甲胺可能参与反应衍生出对应杂质。二甲胺类也是产生亚硝胺杂质的一个条件。
DMF在正丁基锂或者三氯氧磷等特定条件下,可能引入甲酰基杂质。
氯化亚砜制备酰氯时,加入催化量DMF,可以加速反应,反应过程可能产生DMCC致癌性杂质和杂质单质硫,具体见下图。

3.8 二氯甲烷

亲核性强的基团,例如氨基,巯基等均可能和二氯甲烷反应,产生亚甲基二聚杂质(文献2)
3.9 其他杂质

四氢呋喃、异丙醚等,可能产生过氧化物,使用这类溶剂,不仅涉及安全性有问题,也可能产生氧化杂质。
基于安全角度考虑,容易产生过氧化物的溶剂,一般添加抗氧剂BHT,这也是杂质的一个来源。
参考文献文献1:J. Org. Chem. 2019, 84, 15389−15398文献2:Practical Process Researchand Development,Second Edition,page 150
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药师
发表于 2023-3-29 17:02:06 | 显示全部楼层
学习了,谢谢提供分享。
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