口腔速溶膜制剂常用辅料以及应用

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前言

口溶膜剂型近两年属于比较热门的剂型，其优势在于口腔崩解后随唾液吞服，不使用水，适合在吞咽或咀嚼某些口服固体剂型时有困难的患者，如老年人和小孩。虽属于固体制剂，但却区别于常规固体制剂，辅料用量明显少是其突出的特点。通常由主药和辅料组成，根据辅料的性质和功能的不同，常将口溶膜制剂的辅料分成以下几类：成膜剂，增塑剂，填充剂等，另根据口感及外观需求，增加使用相关矫味剂和调色剂以做优化。本文浅述口溶膜的常用辅料及其特点与用量，旨在对口溶膜处方的初步探索提供思路。

同属于固体制剂，口溶膜辅料也应当具有以下特点：①物理化学稳定性好，不与主药发生理化反应；②不影响主药的质量测定；③对人体无害、无毒、无不良反应。参考《工业药剂学》，膜剂一般处方组成如下：

成分	占比
主药	0~70%（W/W）
成膜材料（PVA等）	30%~100%
增塑剂（甘油、山梨醇等）	0%~20%
表面活性剂（聚山梨酯、豆磷脂等）	1%~2%
填充剂（CaCO3、SiO2、淀粉）	0%~20%
着色剂（色素、TiO2等）	0%~2%（W/W）
脱模剂（液体石蜡）	适量

一   成膜剂成膜剂是口溶膜中最核心的辅料，使用比例最大，常规占比在30％~50％。现有口腔速溶膜中常用的成膜剂以下几类，①聚乙烯醇（简称PVA），其是为最常用的“塑型”成膜剂之一，在涂布法和热熔挤出法中均可使用，常规的型号有04-88(05-88)，18-88(05-88)等。价格低廉，成膜性好，使用最广泛；②聚氧乙烯（简称PEO），具有良好的水溶性，分子量分布范围宽(10万~700万)，常应用于控释固体骨架材料。在口溶膜剂型中常选择低分子量聚氧乙烯作为成膜剂使用；③羟丙基甲基纤维素（简称HPMC），易溶于冷水，常用型号有E5，E15，E50等，为“刚性”成膜材料；④羟丙纤维素（简称HPC），常用型号为EF，其可以溶于水，也可以溶于乙醇，但是溶于乙醇后，结构被破坏，成膜性较差；⑤聚维酮（简称PVP），聚维酮常用型号为K30，聚维酮单独作为成膜剂效果较差，但聚维酮在相关文献中有作为掩味剂使用的案例；⑥共聚维酮，单独作为成膜剂效果不好，常与其他成膜剂配合使用，常用型号S630；⑦普鲁兰多糖，普鲁兰多糖多用于食品及保健品，常与淀粉类辅料配合使用。但由于国内药用辅料供应商缺乏，故在药品辅料使用中不常见。另外，天然胶类等物料也可以作为成膜剂，但使用较少。

成膜剂种类	常用型号
聚乙烯醇	04-88、18-88
聚氧乙烯	N10、N80
羟丙甲纤维素	E5、E15、E50
羟丙纤维素	EF
聚维酮	K30
共聚维酮	S630
普鲁兰多糖	/

二   增塑剂增塑顾名思义增加膜的塑型，改善薄膜的机械性能，例如薄膜的拉伸强度和延伸率，其本质为降低成膜剂的玻璃化温度。常用的增塑剂有甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸乙酯、甘油三乙酸酯等，常规用量范围在10％~20％。根据资料调研可知，国内研究者使用甘油的较多，而国外使用PEG的较多。
三   填充剂口溶膜中使用的填充剂可选择性不多，使用的频率较小。但常规口腔速溶膜制剂，某些药物的规格有时仅 1~2mg甚至更少，不利于膜剂成型或临床给药，故加入一定剂量的填充剂以增大片重。或成膜材料单独使用时，需要一定量的填充剂以改善成膜效果。常用的填充剂主要有：①淀粉类，包括羟丙基淀粉、麦芽糖糊精等；②甘露醇，相较于淀粉类填充剂，常用于咀嚼片中，兼具矫味作用。
四   崩解剂崩解剂是指加速口溶膜在口腔内崩解的辅料，FDA建议口溶膜剂型在口腔内溶解时间应小于30s。口溶膜制备常规工艺有涂布法和热熔挤出法两种，其崩解剂使用也存在差异。国内现有使用涂布法工艺较多，常用的崩解剂主要有：①非离子型表面活性剂，如聚山梨酯80，聚山梨酯20等。由于其强大的亲水能力，使膜剂能够迅速在口腔内溶解。②甘露醇和山梨醇，亲水能力强，可以作为口溶膜的崩解剂，同时可兼顾矫味作用；③乳糖，在固体包衣粉中常作为致孔剂存在，在此也可作为崩解剂使用；④二氧化硅，二氧化硅在固体制剂中常用于助流剂和抗静电的作用，在口溶膜剂型中可以作为致孔剂存在。
五   着色剂着色剂主要作用在于优化口溶膜外观，以提高患者的顺应性，适当添加色素与芳香剂在儿童用药方面具有较大意义。对芳香剂做对应适宜颜色搭配，如桔子类的芳香剂应配以黄色或橙色色素。FDA公布颜色有7种，分别为蓝色、绿色、黄色和红色等。必要时可以配复色，复配颜色具有缓冲空间大，稳定性好等优点。参考绿色的芬达，是黄色色素与蓝色色素复配而得。下表为FDA认可的颜色以及简单介绍。

注：摘自森馨香精色素科技（中国）有限公司官方网站
六   掩味技术口溶膜因其特殊的给药方式，在口腔的保留时间较长，口感的优劣直接影响用药者体验，因此对口溶膜的口感研究较为重要。通常将甜味剂和芳香剂搭配使用对膜的不良味道进行掩盖，其两者均属于食品添加剂，用量极小。甜味剂常用三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊糖苷等，芳香剂常用草莓香精、桔子香精、薄荷醇等。其中，三氯蔗糖口感最接近于蔗糖，为纯正的甜味，其余种类则需根据品种本身以及患者可接受性进行适当调整。对于某些味道难以掩去的品种，无法使用常规手段进行掩味，则需进一步研究其特殊的掩味技术。

针对于口溶膜剂型服用特点，其需要在口腔内快速溶解，随唾液吞服。掩味技术是亟需且重要的研究内容之一。对于特殊的品种，有以下几个掩味思路：①甜味剂和芳香剂掩盖，对于一些口感稍微差的可以进行掩盖，但是对于苦味很严重的药物改善效果不明显，如果过量增加甜味剂掩盖后口感又苦又甜，甜味和苦味层次分明，效果较差；②离子吸附，将药物吸附到离子型化合物上起到掩盖不良口味的技术；③包合技术，使用倍他环糊精等辅料对药物进行包合，掩盖不良口味的同时也可以提高药物稳定性；④改造药物化合物结构，改善口感。综上所述，口溶膜新兴剂型，在研发的初期，能够使用的辅料种类较少。这一特殊剂型的出现，能够解决一定群体的用药困难问题，并为更多患者提供选择。相信通过不断探索，将会发掘出更多适宜的辅料，同时为更多现有药物的新剂型改良提供思路。

参考文献

1.药事纵横公众号，《口服固体制剂的常用辅料知多少?》

2.《工业药剂学》，吴正红，周建平主编，2021年3月出版

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