ICH M7 致突变杂质“前世今生”

偶尔范范小糊涂

CDE于近日公开征求ICH《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》通知说起致突变杂质（Mutagenicity）, 那就不得不说说，遗传毒性（Genotoxicity)杂质

对于遗传毒性（Genotoxicity）、致癌性（Carcinogenicity）和致突变性（Mutagenicity）等术语，常常有误解和混淆。


其实在M7的问答1.1中已经给出了答案：
“潜在致突变性”和“潜在遗传毒性”这两个术语不可互换。
潜在致突变性是指化合物诱发点突变的能力（由细菌回复突变试验检测Ames），
而潜在遗传毒性指致突变性、致染色体断裂或诱导多倍体形成的潜力。ICH M7特别关注致突变性。
从这里也看出二者的联系和区别：
遗传毒性杂质：包括致突变性杂质和其它类型的非致突变性杂质。


从国内对致突变杂质的认识，

●2007年，发布药物遗传毒性研究技术指导原则。

●2020年，中国药典2020版四部通则9306 遗传毒性杂质控制指导原则正式公开。

●2020年，CDE关于公开征求ICH《M7：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》问答文件草案及其支持文件意见的通知。

●2021年，CDE发布公开征求ICH指导原则《M7（R2）：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》意见的通知。ICH监管机构成员收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见。

●2023年，CDE发布公开征求ICH指导原则《M7（R2）：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》意见的通知，此时在第四阶段 中获得 ICH大会监管成员批准

说完国内，来到国外，要比国内关注的早很多，

• 在2000年， PharmEuropa 欧洲药典论坛，首次公开披露基因毒性杂质的特定监管问题，提出磺酸在醇溶液中成盐可能产生磺酸酯类杂质。
  

• 在2002年，CPMP（Committee for Proprietary Medicinal Products, 欧洲专利药品委员会），发布《Position paper on the limits of Genotoxic Impurities》，要求对基因毒性杂质形成的不可避免性提供合理的论据，提出阈值机制和线性机制，需要对遗传毒性杂质进行质量（Quality）和安全性（Safety）评估，包含体内试验，并提出了“技术上尽可能低（as low as technically feasible）”的理念。
  

• 2004年， CHMP发布《Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities（draft）》，提出ALARP（As Low As Reasonably Practical，合理可行的最低程度）原则和TTC (Threshold of Toxicological Concern)毒理学关注阈值概念。
  
  

• 2006 年 PhRMA（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，美国药品研究和制造商协会）以意见书的形式公开发表对遗传毒性杂志的讨论成果，引入了两个重要的创新理念：临床实验材料的分期 TTC 概念；遗传毒性杂质的五级分类系统，将定量构效关系(QSAR）评估作为遗传毒性杂质风险评估的第一步。这份意见书的制定和 EMA 相关官方指南的制定举措同时进行， 结果导致方法有部分重叠，因此， 这两个文件在方法和侧重点上互为补充。PhRMA 文件使用了 EMA 中TTC的概念， 而 EMA 最终版指南中推荐了PhRMA提出的分期 TTC 方法。
• 2006年EMA颁布《Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities》。
  
  

• 2008年CHMP安全工作组（SWP）发布Q&A，在Muller提出的TTC持续时间基础上进行了调整，并指出术语cause of concern指具有预先存在或新的遗传毒理学指标的材料，并提出决策树。
  
  

• 2008年EDQM 进一步阐明术语cause of concern，指出在没有实际毒理学数据的情况下，警示结构本身并不构成“cause of concern”，并提出多基因毒性杂质的控制策略，并将ALARP移除。
  
  

• 2008年，FDA发布《Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substance and Products: Recommended Approach》内容和EMA指南基本一致，主要区别在于对GTI下限的要求。FDA采用了额外的安全系数3，而EMEA采用了系数10，阶段化TTC稍有不同。针对已知或可疑的潜在基因毒性和致癌杂质的安全认证提出具体建议。规定当杂质含量超出ICH质控限度时，若无充分的文献或研究数据支持，则需按ICH的试验方案进行基因毒性评价；当杂质含量低于ICH质控限度时，应采用(Q)SAR方法进行毒理学评估；对具有警戒结构的杂质，采用Ames进行研究。
  
  

• 2014年，ICH年发布《M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk》，2015年，公布M7（R1）Addendum. 目前M7（R2）的修订工作正处于step 2阶段，2020年发布M7（R2）R&A，2021年Addendum to M7(R2)（draft）（step 2 version）。2023正式批准。
  
  

徐小娟

总结得这么有条理，精辟！

nmsl

学习了，谢谢

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

胜利者

学习了
记不住

Summer天

学习一下，在进行

豆芽12345

总结到位。

cxj0205

简洁易记忆，赞

gllomi

学习了，谢谢分享

ygl820

记号，学习。

深海鱼

写的非常清晰，非常好，感谢分享！

曾祥敏

谢谢分享谢谢分享谢谢分享