创新药研发中「变更」相关难点

沁人绿茶.

本文转自微信公众号“文亮频道”；主理人曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监

复盘是学习中很重要的一个环节，哪怕收获一点点，也是今天与昨天的不同。

笔者复盘了2023年4月份CDE老师在长三角的培训问答和5月份在大湾区的培训问答。

内容总计3万多字，包含了原料药工艺相关问题，制剂工艺相关问题，质量分析控制相问题，变更相关问题，以及沟通交流相关问题。

前两篇文章复盘了原料药和制剂的研发难点：创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点；、创新药研发中「制剂工艺」常见难点。

本篇精选制剂工艺常见问题与难点，以飨读者。制剂工艺开发中涉及到的常见关键词有处方工艺、溶出、工艺验证、批量、亚批/子批和规格等。

“我们是在学习中进步”，与同行共勉。



变更相关问题
问题1: 附条件批准上市药品在二期沟通时，提出在上市申请审评期间做生产厂地的变更，请问是否可行？
答：首先我们不建议在上市审评期间做生产厂地变更。不管是一类药、二类药、三类药还是四类药，确实在审评期间有一个提交变更的通道，但根据《药品注册管理办法》，审评期间发生重大变更时，上市申请是要撤回的。
在审评期间我们允许申请人提交申请人名称的变更，还有一些非重大变更确实有这样一个申请通道，但建议这类变更尽可能的在第一轮审评结束前提出来。
可有的申请人在我们第一轮审评的发补都出来，甚至在质量标准、工艺信息都复核结束了。这个时候递交一个变更申请，涉及到一些重大和非重大的变更。那站在CDE的角度，审评员应该怎么来处理这些变更呢？真的很难。我们跟申请人沟通，如果一定要进行重大变更，建议在上市后再递交，在上市审评期间只受理一些微小的变更。     
如果说非要进行一些微小变更，建议在提交上市申请后要尽早提出。在第一轮审评期间，CDE会对递交的变更情况，同时综合第一轮审评意见，有针对性对不足的地方提出发补意见。
回到厂地变更，我们不建议去做。不管你是附条件批准，还是正常的申请，为什么？
因为大家想一想，厂地变更涉及到很多的技术问题。新厂地样品的制备，重新做工艺验证，重新做一些必要的验证样品稳定性考察等等，涉及到比较多的工作，甚至还涉及到注册核查重启。
所以如果出现厂地变更等这类重大变更，我们建议重新进行上市申请申报。我想提这个问题的企业可能是有外资企业的背景，因为药物有可能已在国外批准，在国内申报时，国外上市后再发生变更。这种情况下，在申报前要协商好申报策略，在中国需要用哪个产地来申报。

问题2:在新药的Ib和二期，原料药和制剂增加生产场地，是否可以经评估后认为质量可以对比就直接用于临床？还是说报补充申请，申请获批之后才能用于临床？
答：个人建议增加生产厂地的变更，还是报补充申请。监管单位是从风险来考虑这个问题。很多人会说交补充申请，会延迟临床试验的进程。从法规来说，我们并没有说补充申请必须批准之后才能去做临床。大家知道，现在补充申请原则上也是60天批准，我们部门应该是百分之百会完成。所以大家对这个批准时间是有预期的。
第二，有一些研究，如果现在没有法规去明确规定的时候，你往前推定的时候，申请人自己要评估一下风险。因为增加一个生产厂地，比如像注射剂，或涉及到一些特殊制剂的话，其实也不是一件小的事情。所以建议还是建议要申报一下。


问题3:一般是在关键临床之前进行沟通交流，如有重大变更的话，在关键临床实验之前是否一定要完成？比如有时可能在关键临床之前，可能有一些重大变更是做不完，那么在关键临床期间，有一些数据是在发生一些重大变更之后产生的，这些数据也会用于支持关键临床。对于这些临床数据，老师是怎么来看待？
答：在创新药临床试验期间的药学变更指南中，明确提到在创新药的研究过程中，尤其是后期发生的重大变更，可能对于制剂的质量，以及它的体内行为影响可能会比较大。所以说，建议申请者在关键临床试验之前就把变更研究做的比较透彻。但并没有规定在关键临床之前，所有变更一定要完成。
指导原则的要求实际对于申请人，是尽量避免减少以后的这个不必要的桥接研究。当然，这也是跟品种有关。一些特殊的品种，我们建议关键临床样品要与商业化是保持一致的。
可以分享一个例子，大概在半年前，我们沟通交流遇到了一个特殊的案例。在三期临床期间，一个缓释注射制剂，它的批量只放大了0.5倍，比如说从4000瓶放大到6000瓶，只是在同一个工厂换了一个车间，设备略有差异，批量放大了0.5倍。
在沟通交流时，我们发现放大后样品的体外释放有一些差异。当时我们就不放心，虽然我们是药学部分，但是我们强烈建议做一个BE比对实验，结果做下来生物不等效。
所以，这个重大变更，到底是在三期前做完，还是说三期做的同时去变，并没有说强制不行，但是作为研究的主体，自己要评价一下这个变更是不是会对三期临床样品造成一些特别大的影响，尤其影响到体内疗效的行为。如果单纯只是杂质谱的不同，倒好桥接。
我们最担心的是一些可能引起一些体内暴露的不同，因为它两个三期同时在做，临床使用包括了两种样品，其中一种就是批量放大那批样品。我想风险是自己的，所以我们并没有禁止，所以这个中间到底怎么去推进，申请人根据自己品种的特点，根据风险评估最后来做决定。


问题4:非临床批次制剂和临床批次制剂对比，它们的生产工艺和剂型都有变更，可否通过它们的体外药学研究对比，用非临床批次的相关研究数据来支持药物的IND申请？API的产地、供应商，还有制剂的关键辅料，以及生产工艺和剂型都有变更。
答：如果您觉得这个安全性风险可控，就可以往前走。但是如果这其中的变化这么大，是不是安评试验暴露充分？然后是否能支持给定的临床批次，不会带来这个临床试验的风险，那你可以往前走。
如果这个风险很大，那你们可能也不能放心。就是重点评估一下安全性批次和临床批次之间的暴露和安全性风险，抓住这个核心点去评估。


问题5:早期临床阶段已批准小规格的制剂，然后申请人通过补充申请增加规格。增加的规格与已批准的规格相比，是等比处方，工艺一致，体外溶出一致。而且那个大规格用样没有超出安全剂量，请问能否直接开展后续临床实验，不用开展PK桥接对比？
答：参考变更指南，早期阶段新增规格，风险较小。从技术上来说，等比例处方，工艺也一样，溶出也一致。另外我们临床的专家也提供了一些意见，现在国内开展临床，在没开展临床试验前，要经过伦理委员会评估，新规格必须要拿到批准通知书，伦理委员会的评估才能通过。尽管从技术的角度评估新增规格的风险较小。这个补充申请还是要递交，否则你拿不到这个通知书，伦理委员会不会批准，也就没法开展后继临床。


问题6:创新药上市后变更，素片片剂增加包衣，按照上市后变更的指导原则开展相应的要求研究。如需要做BE，我们也会做，请问进行类似的上市后变更，是否可以？
答：关于上市后变更，这是新药生命周期的一部分，是可以，也是鼓励的。
问题7:一个中美申报的品种，计划进行单臂临床实验，在关键临床二期后申请上市。想确认一下，在关键临床试验之前，就要转换商业化的生产场地，进行生产场地的变更吗？如果在关键临床的时候，使用了变更前后两种场地生产的产品，这样对我的关键临床申报有什么影响？可不可以被允许？
答：从技术审评角度来看，没有说不允许，建议关键临床研究方案可以与临床部门沟通讨论，因为这涉及到品种的上市策略，二期临床方案得到同意后才能往后走。药学方面，没有要求在二期之前一定要确定商业化的地点。我们会结合品种工艺，来看这些风险，然后建议将来要做什么样的研究，关键临床研究前也可以与我们来进行沟通。


问题8: 我们有一个产品已经上市，现在想要做一个上市后新增原料药的生产场地。想问一下，对于新增原料生产场地有两种路径：一种是先进行原料药登记，然后制剂跟它进行关联审评，作为一个重大变更，原料药和制剂全部报 CDE。另外一种，原料药先进行单独审评，然后原料药审评通过后再报省局，走一个中等变更。想问一下，从监管角度看，有没有一个倾向，希望企业通过哪个路径来做原料药新增生产场地的变更？
答：这个问题是一个上市后变更的问题，是需要通过审评二部进行回复，可以通过交流或者其它渠道来进行。


问题9:临床实验期间的变更，根据创新药临床试验期间变更指导原则，作为研究主体，就是申请人判断，比如说不影响安全性和科学性，按照那个指导原则。比如说原料药的灭菌工艺，我们可能要改进，这个变更肯定属于重大变更，我们自己判断觉得对安全性没有影响，是否必须要去报这个补充申请。如果不报补充申请，后续的合规性上面是否会有风险？
答：临床试验期间的变更指南是一个技术指导原则，指南的第二章节和第三章有明确提到，是要根据这个变更的评估来分类变更的种类，然后根据指南的要求，去开展变更相关研究工作，如果可能影响到受试者的安全性。应该要报补充申请。并不是说重大变更就一定要报补充申请，还是基于它的安全性影响评估，按照指南去做相对详细的研究，不影响安全性的话，研究放到年报中。