创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨

沁人绿茶.

本文自微信公众号“文亮频道”；主理人曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监
本文是对前面复盘文章的总结，笔者从法规、问答类型和关键词频数等方面进行一些粗略统计与分析，然后得出观点，供同行参考。
我们复盘了2023年4月份CDE一部老师在长三角的培训问答和5月份在大湾区的培训问答。
内容总计3万多字，包括原料药、制剂、沟通交流、变更和质量控制相关问题，详见文末合集。
跟随前面五篇文章，我们回顾一下CDE在2020年、2021年和2023年发表的三篇共性问题技术指南。


表1汇总了创新药临床I期前药学共性问题，其列出了原料药和制剂中常见的5个问题，前4个问题基本与产品安全性相关。其中样品试制和稳定性试验研究在IND之前是较为常见的共性问题。复盘文章中针对临床I期最为常见的有样品试制条件、质量标准、致突变杂质，以及稳定性数据积累。


表2汇总了创新药临床III期前药学共性问题。临床III期属于关键临阶段研究，该阶段药学研究中常见的共性问题开始逐渐被看到。原料药中常见的起始物料选择，杂质研究，晶型控制，粒度控制，有关物质方法研究。制剂中关注溶出方法开发、介质选择和区分力。处方工艺这个阶段基本要被锁定，为药品上市积累足够的数据。复盘文章中，最为常见的是杂质限度、基毒杂质评估、晶型研究和溶出方法开发。


表3汇总了创新药上市前药学共性问题。这个阶段CDE关注药品上市前药学研究的充分性。原料药中，比如起始物料的研究是否已经充分；比如临床期间的变更是否都有相关的桥接对比数据；比如相关杂质研究是否已经充分，以及限度是否得到了界定；制剂中溶出方法和接受标准基本需要确定；复盘文章中较为常见的有PPQ批次是否可以商业化，制剂商业化批次的批量，溶出方法的开发，以及制剂生产地的变更。
表1:创新药临床I期前会议-药学共性问题相关技术要求





长三角与大湾区的创新药企业占比国内新药研究80%以上，基本可代表国内新药研究方向，所遇到的难点问题具有代表性。
根据前面复盘文章的问题类型，包括原料药工艺，制剂工艺，质量控制分析，变更和沟通交流，共72个问题，质量控制分析相关的问题达54%，超过一半。其次是制剂工艺和原料药工艺，分别为12%和10%，这些比例刚好也反映了共性技术指南中的问题分布，说明企业在研究中实际遇到的问题与CDE的关注点是较匹配的。
如图1统计，CMC部门可有针对性的提前布局相关计划和策略，建议如下：


1.质量分析控制问题占半数以上，相关的资源和时间要提前计划，分析相关问题要讨论透测，研究要做充分，避免一些较为常见的问题在沟通交流中得不到有效的回复，比如杂质限度、晶型研究、溶出方法等。


2. 原料药中关键问题是起始物料的指认。这个难点会一直持续到上市前，因此在IND时，药学部门应有策略性的考量，包括合成路线，供应商选择、物料成本和研究时间。


3. 制剂上市前关键问题为批量的选择。临床期间和上市后批量通常不同，是逐步放大。批量放大常伴随厂地和工艺的相应变更，从而引出变更级别判断和体内桥接研究的必要性。针对这一点，CMC部门如能提前计划，锁定工艺和生产厂地，批量能在同一厂地切换，这将大大减少关键临床期间或者上市后的变更资源占用和风险控制。


4.药学变更问题量虽不多，但重要性不言而喻。CMC部门要提前规划相应变更时间节点，与临床部门沟通合作。关键临床后，尽量不发生一些重大的变更，比如原料药和制剂的工艺、处方变化，比如生产厂地变化，监管方对这些变更通常会要求进行体内数据的桥接，仅有溶出曲线的对比会引发审评老师的担忧。


5. CDE临床批件作业中常有提醒，在临床2/3期前建议申请人与CDE进行沟通。针对这类作业，CMC部门要利用一些关键节点的机会，与监管当局充分沟通药学计划，包括工艺变更，起始物指认，方法，质量标准，变更后桥接数据的有效性，以及为上市前的药学研究充分性等。


6. 药学研究相对于临床研究通常要提前一些时间，因为药品的临床数据一旦提示非常好，会跑的相对较快。监管方对于药学研究的充分性并不因临床效果好而减少，一个新药能否快速上市，药学研究部分可能会成为关键路径，因此与临床研究关键节点的合作沟通，相应研究提前规划就显得尤为重要。

针对前面复盘文章中，笔者粗略统计了问答中常见关键词及它们在与CDE沟通交流中出现的频数，如图2。前十位关键词包括杂质、变更、晶型、稳定性、分析方法、批量、工艺验证、关健临床、起始物料和溶出，总结如下：
1. 可以看到杂质出现次数遥遥领先，是唯一一个超过100次的关键词，这也符合监管方与申请人的预期，在新药研究中，安全性是监管方排在首位的关注点
2. 其次是变更。在新药研究中，变化是唯一确定的事物，创新药的难点在于相关研究需要一直提高与改进。
3. 稳定性属于安全性关注的一个关键点，很多药物由于开发的工艺或者处方不合适，最终败在稳定性上面，申请人尤其值得关注，一个好药不仅要效果好，也要有较好的稳定性才能开发下去。
4. 工艺验证虽排第6位，但其重要性非常突出，是上市前核查重点项目，包括方案，数据，参数和结果，在国内工艺验证步骤是承上启下的关键节点。
5. 在前十个关键词中，唯一与药学研究看似没有相关性的有“关键临床”。它是一个很重要的研究节点，临床研究进入注册阶段或确证性阶段，相应的药学研究应较完整，药学研究也应达到一个关键阶段，以满足关键临床阶段用药，同时考量关键临床至上市前的药学变化要控制到一定的程度，避免引入临床数据桥接评估的额外风险。
小结：
表4列出了各关键词涉及的常见法规指南技术要求，供同行读者参考，不断提高和完善药学研究。
复盘学习总有一些不足，无法面面俱到，这也是笔者一直努力加强的地方，比如对于临床试验和设计的理解，比如临床试验与药学研究的相关性。
以上总结与复盘的文章，是基于个人的记录与经验，不排除偏差和个人的主观性。

下一篇：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》浅析
CDE长三角/大湾区问答复盘集锦
1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点；
2、创新药研发中「制剂工艺」常见难点；
3、创新药研发中「变更」相关难点。
4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）
5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）

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