《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析

沁人绿茶.

本文自微信公众号“文亮频道”；主理人曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监

CDE在2024年6月7日正式发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》，距离该指南征求意稿发布时2023年9月近9个月时间。

这种问答类似于EMA的很多指南形式，当一个技术指南无法覆盖所有部分时，应针对该指南进行问答补充，帮助指导行业解惑。




「笔记」本指南概述部分中出现了药品上市许可持有人、制剂持有人、原料药登记人和原料药供应商，分别给予解读。药品上市许可持有人：根据《药品管理法》的第三十条：药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。依据上述的定义逻辑，以及在我国原料药和制剂都会有注册证书，药品上市许可持有人包含了“原料药持有人”和“制剂持有人”，但通常只有“制剂持有人”称呼，没有“原料药持有人”称呼。“制剂持有人”名称在《药品上市后变理管理办法（试行）》文中有提到出现过，但未在《药品管理法》和《药品注册管理办法》出现过，也不是一种常见说法。“原料药持有人”的说法目前没有在任何法规和指南中出现过，根据目前的指南，将来也不会出现，它有另外一种称呼。


制剂持有人：是指持有制剂注册证书的企业，这里可用于区分仅生产制剂而不持有制剂注册证书的企业。制剂持有人有时也是制剂生产企业。


原料药登记人：即原料药登记企业，指在CDE原辅包登记平台登记的企业。该名称在《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉》有提到，也在原辅包的征求意见稿中提及到，未在《药品管理法》和《药品注册管理办法》出现过。根据国内法规要求，原料药登记人必须为生产企业，其可以为原料药注册证书的持有人，也可以不是原料药注册证书的持有人。原料药供应商：国内生产的原料药国内上市的情况，供应商通常指原料药生产企业，也是CDE原辅包登记平台登记的企业。针对国外生产的原料药在国内上市的情况，原料药供应商是指国外原料药生产企业在国内的代理注册企业。该名称在《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉》有提到，未在《药品管理法》和《药品注册管理办法》出现过。





「笔记」由于历史原因，未在CDE登记平台登记的原料药，与制剂一并提供研究资料共同审评的原料药发生变更时，应由制剂持有人发起变更评估，一起评估原料药的变更和制剂的变更。对于某些国外上市制剂在国内上市的情况，制剂中使用到的辅料也会出现上述情况，即没有在 CDE登记平台登记的辅料，如发生变更，上市后变更的操作也是同样的操作，一起评估，一起审评。



「笔记」相对于去年9月的征求意见稿，第二部分增加了”或制剂所用原料药供应商发生变更“，把国外上市制剂报国内上市的情形纳入考虑，更完善了。原料药供应商发生变更的同时，有较大可能性会发生其它多种变更，如生产工艺、生产场地、生产批量、质量标准，包装材料和容器、贮藏条件、有效期等，所以评估的情形两者是一样的。相对于去年9月的征求意见稿，落地稿中已将评估原料药一致性的论述作为该指南单独的一个章节，与后面的具体评估章节并列，逻辑性更合理。

笔者在去年的征求意见稿中在向中心反馈意见中有提到这一点。相对于去年9月的征求意见稿，在原料药批准上市后可能发生的变更情形中增加了贮藏条件和有效期两项变更。这两项变更在《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉》已有论述，在此补充，完善了该问答。



「笔记」杂质谱一致性评估含含了5点，最后一点涉及了ICH M7中致突变杂质的评估，但笔者认为还遗漏了一点：亚硝胺杂质的评估。亚硝胺虽属M7中的关注队列杂质，其结构的独特性不同于一般的致突变杂质，两者限度和分析方法也有重要的差异，国内外都有亚硝胺自身的技术指南，应该在问答中单独提出，也算是2021年发布的该指南正文与时俱进的补充。

「笔记」
相对于去年9月的征求意见稿，理化性质增加了溶解度和水分，这两个性质对于一些溶剂合物、水合物，晶型中结合溶剂或水的结晶通道不一样的化合物，溶解度和水分可能会成为化合物的关键理化性质，从而影响制剂性能。
上表中增加了熔融制剂，对于这类制剂，原料药的晶型和粒度不太可能是关键理化性质。也就意味着原料药的粒度和晶型变化对于制剂的影响是微小的。
该问答的评估逻辑很清晰，紧紧围绕变更对原料药的杂质谱和理化性质的影响评估，以及对制剂的性能（溶出，均匀度，杂质谱，理化性质等）影响评估。

胜利者

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xqliu

学习了，谢谢提供分享。

环湖

这个确实好，支持楼主

大海

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wenpli96

学习了，谢谢提供分享。