药品注册检验难点与建议

沁人绿茶.

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监

经过对检验机构、境内外企业的调研和定性访谈，收集到存在于注册检验中几个较为突出的共性问题：

(1)三方(申办方、检验方、审评方)均反映目前“二次检验”过多的问题，给各方都带来困扰，需要投入额外财力物力完成，极大地降低了工作效率并延长了审评批准时限，还会带来不少诸如送检样品和对照品的提供等次生问题，亟待解决。

(2)各方普遍反映的另一大问题即是对药品上市后变更的补充申请过多启动注册检验的问题，特别对于企业在对已上市品种做优化提升时引发的补充申请，高比例的注册检验导致药学变更的审评时限过长，从而影响药品的市场持续供应，也无疑会妨碍企业的优化提升尽快实现。

(3)注册检验的多方之间沟通交流不通畅，缺乏明确的沟通机制和高效透明的信息化沟通平台。

(4)注册样品和标准物质的提供要求不尽合理问题。

(5)境内持证商的跨省委托生产的注册检验问题等。

注册检验的一些建议：

(1)进一步完善药品注册检验机制

注册检验仍然是注册审评中的重要一环，是确立中国药品注册标准、完成检验方法转移并为将来的市场放行检验(生物制品、疫苗、化药首批进口)和市场监督抽验做准备的一个重要步骤。

为与该目标更好的相匹配，注册检验工作的开展可具有一定灵活性， 例如前置检验就是一个较好的举措，但现在对前置检验设定过多的限制条件，使前置检验对缩短审评时限的价值非常有限。

因此，设置科学、灵活的前置检验要求就非常必要。例如在质量标准和分析方法的确定以及检验样品的具代表性的条件下即可开展前置检验，而并非机械地要求与最终申报资料一致和需要采用工艺验证样品开展检验等。

对于上市后变更的注册检验，在企业风险管控能力和职责承担能力提升的大环境下，降低启动注册检验的比例。

建议明确上市后变更启动注册检验的条件，建立上市后变更启动检验的清单并公示，对于必须开展注册检验的上市后变更申请开通前置检验通道。

对于已启动前置检验的上市后变更，建议审批时限为 60/80 工作日，这样才能让前置检验对上市后变更持续优化工艺的好处落到实处。

另外，对于上市后药学变更，即便涉及到多个生产产地，但是基于变更的风险和科学考量， 企业可能会采用括号法来确定需重新评估和验证的批次。因此，变更研究和验证获得的样品批次数量很难满足中国药检批次的要求，即通常不会立即得到不同生产产地的多个规格及包装形式的各3个批次的样品。

为此，企业往往需要等待一段时间凑足批次再在中国递交变更申请。 这在一定程度上阻碍了一些产品的上市后持续优化工艺以及质量控制变更的实施。

建议对于上市后变更的药检批次可考虑与产品经科学的风险评估后确定相应的验证批次即可，不绝对化地规定各种情况下均需 3 批的送检要求。

总之，建议落实基于风险和审评需要的有因注册检验，针对分析方法变更和高风险的产品上市后变更申请启动检验。减少非必要的注册检验启动。

(2)加强药品注册检验各方的沟通交流，减少二次检验的发生，加快药品上市

注册检验工作是一个复杂并需要多方协作的工作，透明互信的沟通交流机制，是顺利开展检验并减少“二次”或“多轮”检验的有效手段。根据调研反馈，二次检验是三方共同的痛点， 不仅增加了检验的人力和物力，还极大地影响了审评批准时限，使全球同步研发的红利被稀释， 同步上市惠及中国患者的目标难以达成。

对于注册检验过程中遇到的各种问题，例如:拟订注册标准的检测项目和限度需调整、标准的文字表达不够规范、方法转移不顺利重现性不好等， 许多也许都可以在首次注册检验过程中通过交流得到解决，从而避免二次检验。

98%以上的被访者都认可注册检验过程中沟通的重要性，无论是药检机构的检验环节还是 CDE 的检验报告审评环节，哪个环节遇到问题就应由其快速发起并组织沟通交流。检验过程中的问题，则由检验机构与申报方直接交流会更有效率。

为此，课题组认为尽快建立并打通三方就注册检验的沟通信息化平台是最为紧急而重要的举措。我们也欣喜地得知这个沟通交流平台已经在着手建立之中。

总之，注册检验管理工作的改善迫在眉睫，但过程也会相当艰难与复杂，涉及上位法规建设以及操作层面的诸多细节。我们不仅要大处着眼，还要小处着手。既要有中长期改革方向的考虑，也可有短期目标。

结合行业的发展和中国监管模式的进步，注册检验应加快国际化进程与国际接轨，国际通用的基于风险和有因检验应是发展方向，将检验的资源用到最需要的地方。

但在上位法规尚未调整前，可以先捋顺注册检验工作中的操作细节，优化流程，建立高效沟通，科学设置注册检验样品和材料要求等等，共同实现高效注册检验，以支持审评需要，并最终实现临床急需药品的全球同步上市，更好的服务中国患者。

参考文献：药品注册检验管理相关问题研究， RDPAC，2023.12

没在摸鱼

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鬼使神差

路漫漫其修远

xqliu

学习了，谢谢提供分享。