CDE发补了化学药品注射剂配伍稳定性研究？

ZBRI

2024年6月CDE发布了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》，其中对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药 品注射剂明确要求需要进行配伍稳定性研究，考察药物在临床配制、存放和使用过程中质 量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的存放条件和允许时限等提供依据。

一、 配伍稳定性研究存在问题

该项研究内容也是药学研究中容易忽视的部分，很多申报者对配伍稳定研究存在漏项或不规范的情况如：

l 缺少pH、渗透压摩尔浓度以及和葡萄糖配伍未进行5-羟甲基糠醛的研究，

l 样品选择不合理：未采用效期末样品进行配伍稳定性研究；

l 方法未进行必要的验证：配伍之后浓度多数远低于原产品有关物质、含量分析方法的进样浓度，原方法的线性范围已无法涵盖配伍后的溶液浓度，因此至少进行部分验证（如专属性、线性与范围、准确度等）

二、 项目经验

山东大学淄博生物医药研究院先后完成多项配伍稳定性研究项目，研究内容全面配伍溶剂包材材质涵盖玻瓶和塑瓶以及塑料注射器，检测项目涵盖性状、澄清度与颜色、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒、pH值、渗透压摩尔浓度，以上检测项目完全符合指导原则要求，另外我院还有高度光敏注射液的配伍稳定性研究经验，先后完成不同照度下（5lx\20lx等）的甲钴胺注射液、法莫替丁注射液、硝普钠注射液等光不稳定注射液的配伍稳定性研究。

配伍稳定性典型项目一览表

序号	产品名称	进展
1.	甲钴胺注射液	已批准
2.	法莫替丁注射液	已批准
3.	硝普钠注射液	已申报
4.	利多卡因注射液	已申报
5.	布美他尼注射液	在研
6.	重酒石酸去甲肾上腺素注射液	在研

三、 研究方案示例（含吸附）

1、 配伍溶液：静脉输液0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、碳酸氢钠注射液（0.004mg/ml和0.1mg/ml）

2、 配伍方法

序号	配伍方式
1	100 ml输液中加入10mg的布美他尼（5支）
2	2mg布美他尼加入500ml输液（1支）

3、 输液器具

名称	材质
一次性使用精密输液器 带针（简称：输液器1）	TPU
一次性使用精密过滤输液器 带针（简称：输液器2）	PVC
一次性使用无菌注射器（简称：注射器）	PP
玻璃瓶氯化钠、葡萄糖注射液、碳酸氢钠注射液	—
塑料瓶氯化钠、葡萄糖注射液、碳酸氢钠注射液	—

l 吸附研究

目的：考察药品配伍溶液经过输液器具后，器具对药品主成分的吸附情况。

方法：将1批药液和配伍溶液配伍后，分别安装两种输液器，于室温下滴注6小时；分3个时间点取样测试。

时间点： 0小时（5min）、3小时、6小时。

测试内容：药品主成分的含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒

结果分析：记录各时间点样品溶液和空白样品溶液中药物响应信号值（如峰面积、吸光度值等），必要时采用药物对照品或标准品溶液计算药物浓度。

l 配伍稳定性研究

目的：考察药品与不同配伍溶液配伍后，于室温下放置12小时内的稳定性。

方法：将1批药液和配伍溶液配伍分别后，于室温下放置12小时；分3个时间点取样测试。

时间点： 0小时（5min）、3小时、6小时、12小时

测试内容：性状、澄清度与颜色、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒、pH值、渗透压摩尔浓度等。

结果分析：记录各时间点样品溶液中药物响应信号值（如峰面积、吸光度值等），必要时采用药物对照品或标准品溶液计算药物浓度。有关物质采用面积归一化法定量分析。

时间点及检测项目一览表

时间（h） 检测项目	0h	3h	6h	12h
性状	√	√	√	√
溶液的澄清度与颜色	√	√	√	√
pH值	√	√	√	√
可见异物	√	√	√	√
不溶性微粒	√	—	—	√
有关物质	√	√	√	√
5-羟甲基糠醛	√	—	√	√
含量测定	√	√	√	√

注：“√”表示相应时间点进行相应项目检测；“—” 表示相应时间点相应项目不检测。

参考资料

1.《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》

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