有了解基因毒的前世今生的吗

ZBRI

有了解基因毒的起源以及发展的吗？来聊聊

Lily_VIP

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ZBRI

Lily_VIP 发表于 2024-10-17 08:46
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Lily_VIP

ZBRI 发表于 2024-10-17 09:13
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mingji

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ZBRI

一、初步发现
1.遗传毒性的早期研究：
1927年，H.J.Muller的研究发现放射能够增高突变的频率，并且诱发的突变型或表型与没有放射时所观察的完全一致，这为遗传毒性的研究奠定了基础。
1938年，Sax在Muller研究的基础上，发现X射线能够诱发紫露草花粉颗粒中染色体结构畸变，进一步证实了遗传毒性的存在。
2.化学物质对遗传的影响：
1946年，Auerbach和同事报道了氮芥能诱发果蝇突变，这些突变与X线诱发的突变表型相同，使人们开始考虑化学物质对遗传的作用。
二、深入研究与确认
1.化学致癌物与DNA的相互作用：
20世纪70年代，Miller和同事研究发现化学致癌物能在体外和体内与DNA、RNA及蛋白质作用形成稳定的共价衍生物，这进一步证实了化学物质对遗传物质的损伤作用。
2.遗传毒性试验的建立：
1975年，Ames和同事建立了用伤寒沙门菌进行突变试验的方法，该方法能够检测化学物所致的组氨酸基因座的回复突变，并被广泛用于遗传毒性试验。
随后，体内微核试验等方法的建立和发展，为遗传毒性的研究和评估提供了更多的手段。

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二.基因毒性杂质的历史：1991年，Ashby等学者首次提出了基因毒性的概念，并将基因毒性杂质定义为经过适当遗传毒性实验（如细菌基因突变试验Ames实验）证实具有遗传毒性的杂质2。2000年前，药品监管机构还未对基因毒性杂质有明确的指导原则，2000年后，欧洲药品监管机构（EMEA，现EMA）开始关注基因毒性杂质问题，并发布了相关意见书3。2004年，EMA发布了基因毒性杂质限度指南草案，首次提出毒理学相关阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）限度的概念4。2006年，美国FDA发布了《原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质推荐方法》，并提出使用决策树（Decision Tree）法对杂质风险进行评估4。2008年，FDA发布了关于基因毒性杂质限度指南3。2014年，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布了基因毒性杂质的指南ICH M7，对基因毒性杂质的确认、研究和控制方法提供了指导性的建议和技术要求4。

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三.药品中的杂质的定义及分类
药品中的杂质定义为无任何疗效、且可能引起副作用的物质。因此，必须控制杂质水平，以确保药品的安全性达到人用要求。杂质会影响药品的安全性和研发时间，例如，药物开发中，如果必须采用多种手段进行杂质表征，并将其去除至可接受水平，所需时间将会显著增加。根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指南，原料药相关的杂质可分为三个主要类别：有机杂质、无机（元素）杂质以及残留溶剂。在这三类中，遗传毒性杂质是一种特例，既便在低浓度条件下也有着重大的安全风险。这是因为它们可能具有致突变性，可能导致DNA 损伤，从而增加罹患癌症的风险。
原料药中的杂质来源包括以下几个方面：①原料及其污染物；②试剂和催化剂；③溶剂；④中间体；⑤降解产物；
为保护患者，需要将药物的杂质水平降到可接受的安全限度内，因此各国都已相继制定了杂质控制指南，这些指南都专注于利用规定限度控制药品中的杂质含量，其中由ICH 与美国食品药品监督管理局（FDA）制定的指南较权威且影响大。例如，ICH Q3A 通过制定杂质的报告、鉴定和认证阈值以监管新原料药中的杂质。ICH Q3B 是其同等的新药杂质指南。ICH Q3C 和 ICHQ3D 分别控制残留溶剂与重金属元素杂质的限量。
已经正式生效的ICH M7 是ICH 专家工作组制定的一本关于药物中DNA 反应性杂质的指南[5]，包括如何根据结构活性分析来评估药品中杂质的潜在基因毒性，如何确定关键毒性阈值（毒性关注阈值TTC）。此外，还论述了一些特别复杂的问题和情景，例如，为什么潜在基因毒性物质具有相似的分子结构，可能相同的反应机理还不能合并用于TTC 的计算。另一个问题是指南试图对不同TTC 值进行澄清，这依赖使用药品的时间长度。

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mingji 发表于 2024-10-17 09:47
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2013年，ICH发布第二阶段征求意见稿，对阶段化TTC及API中GTIs的控制方法进行了定义，同时，也提出了对工艺中涉及的基因毒性杂质进行风险评估的4种控制策略，指出需要对原料药工艺中涉及的基因毒性杂质进行科学的风险评估。
2018年7月，华海药业因其缬沙坦原料药中检出微量基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），对出口欧洲的缬沙坦原料药进行了主动召回，EMA随后对华海药业开展调查。9月28日FDA发布警示函，暂时禁止中国华海药业生产的所有原料药及使用其原料药生产的制剂产品进入美国市场。该事件被称为“华海缬沙坦事件”。同年8月，印度Torrent制药出口至美国的缬沙坦片剂中也检出NDMA，该公司也主动召回了其相关产品。
2018年8月20日国家药监局在官网上公示国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成NDMA的可能性。
2019年9月，FDA发布警示函，山德士等药企生产的盐酸雷尼替丁片中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）。同年12月，FDA要求各企业对其上市的雷尼替丁、尼扎替丁，以及二甲双胍中的NDMA进行检测和评估。
中国药典2020年版制修订中，参考EMA、FDA和ICH M7 (R1)、（R2）等，新增了《遗传毒性杂质控制指导原则》，为药物中基因毒性杂质的控制提供了初步技术指导。在沙坦类、替丁类药物的相关品种标准中，中国药典新增了【生产要求】项目，要求各生产企业对其产品的生产工艺进行评估，确定是否存在形成相关遗传毒性杂质的可能性，在必要时进行分析和控制。2020年5月，国家药监局药品审评中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》，进一步加强了对化学药品中亚硝胺类杂质研究和控制的技术指导。

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基因毒杂质的来源
基因毒杂质通常来源于反应物结构中有卤代烷、二羟基硫酸盐、环氧化合物、肼、四甲基哌啶氧化物、芳香胺、硼酸等物质以及副反应结构中有磺酸酯、卤代烷、乙酰胺等物质。此类杂质的潜在成因多样且复杂，主要有药物中成分以及其生产工艺本身，包括合成、纯化、配制、包装和存储过程中产生。
1.合成杂质
①药品合成中使用的致突变试剂，如甲基碘化物、环氧氯丙烷等，实际上是不可避免的，在不使用此类试剂的情况下构建C-C和C-N键是不切实际的。
②致突变中间体—通常是特意形成的、高反应活性的中间体，如甲磺酸盐、肼和环氧化物。
③副反应产生致突变杂质，如N-亚硝胺，烷基-偶氮化合物、其他N-O化物、烷基和酰基卤化物等。
2）降解产物
①假设的降解产物—通过评估产生；
②潜在降解产物—强降解试验、影响因素、加速稳定性测试中观察到的主要降解产物；
③实际降解产物—在长期储存条件下观察到的主要降解产物。