FDA审评：Capivasertib片的溶出方法开发(3)

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生物药剂学根据BCS指南标准的定义，Capivasertib具有低溶解度和低渗透性，因此被归类为BCS 4类化合物。然而，体外和体内数据表明，产品性能不受原料药或制剂的物理化学性质显著影响。因此，Capivasertib片被认为具有低生物药剂风险，类似于高溶解度/高渗透性。根据提供的溶解度数据（SN0002/SDN 1, 1/25/23），Capivasertib表现出与pH相关的溶解度（在较低的pH1.2和4.5为高溶解度，在pH值为6.8时，低溶解度为0.19mg/ml）。因此，考虑到最高单次治疗剂量为400mg（2 X 200mg），该API被认为具有低溶解度。此外，根据企业提供的体外Caco-2数据，将API归类为低渗透性化合物。


a. 介质pH值参数对溶出的影响FDA：该药物在较低的pH条件下（pH 1.2和pH 4.5）表现出高溶解度，在较高的pH值（6.8）下表现出低溶解度。后面主要内容在审评中省略。b. 转速参数对溶出的影响作为药物开发的一部分，使用一系列介质和溶出参数评估了转速对溶出的影响。
c. 崩解剂参数对溶出的影响作为药物开发的一部分，使用一系列介质和溶出参数评估了崩解剂含量降低对溶出的影响。
d. 产品包装参数对溶出的影响使用了两种溶出方法来评估产品多个主要包装对溶出的影响。e. 溶出接受标准的选择企业展示了所有稳定性时间点的完整溶出曲线数据。企业以图形展示了临床/PK和注册批次的的多点溶出曲线，如下：
在3.2.P.2部分总结展示了完整的各稳定性数据点的溶出曲线数据；在3.2.P.5.6质量标准制定依据部分展示了批分析章节中讨论到的溶出曲线数据。企业对溶出方法开发的结论是：对原料药粒度没有区分力，对原料药的晶型状态区分不适用；对制剂的崩解剂水平有区分力；对生产工艺参数变化没有区分力；对于稳定性样品有区分力。上述有区分力的项目结论，FDA审评结论是并不同意。

「解读」根据化合物溶解度和渗透性数据，可归类为BCS 4类化合物。对于难溶出性化合物，FDA需要企业开发出有一定区分力的溶出方法。在本品中，企业从4个方面进行溶出方法区分力的开发。企业根据开发数据认为在制剂的崩解剂水分和稳定性样品中溶出方法展示了一定的区分力，但FDA审评时没有同意企业的结论。对于难溶性化合物的溶出方法开发，通常会考虑其区分力要求，溶出方法参数考虑要包括介质pH的选择，转速的选择等；区分力考察方面包括制剂辅料组成，关键工艺部分、制剂工艺参数部分，以及最后接受标准的选择，等等。虽然没有法规要求，拟定方法一定要对几个条件有区分力，但至少在开发阶段要考虑这些因素，溶出方法开发具体开发可参考USP<1092>通则。

溶出方法与临床相关性:企业已经为拟定药物评估了几种溶出方法。然而，基于提供的研究数据，所有研究的溶出方法，包括拟定的方法，都无法证明对CBAs的区分能力。在ADME研究（D3614C00007）中，临床3期的片剂和口服溶液中观察到了类似的Tmax、Cmax和AUC，表明口服片剂和口服溶液对capivasertib的吸收和生物利用度相当。Capivasertib片剂在体内表现出“类似溶液”的性能，这表明药物不受固体片剂的崩解或药物溶解的限制。因此，从生物药剂学的角度来看，药物质量失败的风险很低，可以不需要溶了方法的区分能力。考虑到总体的溶出数据，根据FDA指南“含有高溶解性药物的速释固体口服制剂的溶出测试和接受标准”的行业指南（2018年8月），FDA在23年9月19日发送的IR中要求企业修改溶出方法。在回复FDA中，企业于23年9月27日要求进行电话会议，与FDA讨论可替代方案，以避免因实施建议的溶出方法而导致药物批准的可能延迟。企业展示了提议的溶出方法：900毫升pH 1.2与2克/升氯化钠使用USP设备2（桨），60rpm，标准USP容器和在30分钟，Q=XX%的接受标准。
基于从生物药剂学角度来看药物质量的低风险以及与FDA推荐方法的相似性，企业拟定的溶解方法和接受标准的方案2得到FDA接受。
推荐和最终的溶出方法和验收标准：900毫升pH1.2，含2g/升氯化钠，USP设备2（桨），60转，标准USP容器，Q=（30分钟内XX%）。

「解读」FDA根据企业提供的溶出方法开发数据，包括了多个溶出方法，要求企业修订溶出方法。可能起初要求修改的部分较大，企业没有同意。企业认为既然临床体内的吸收与溶出的快慢没有关系，那么溶出方法的区分力不是那么重要，为了不耽误上市批准时间，与FDA协商选定一个较为成熟的溶出方法条件进行修订，最后FDA应是同意了企业的提议。在有着有力的开发数据时，企业可以较好的与FDA协商某些方法的修订，结论是不影响药品的质量控制。

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