2025年4月官方发布的所有483/警告信缺陷提炼

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• 美国 Carolina Infusion
  
  
  •   FDA_483_Carolina_Infusion_20250124.pdf
  • 无菌保证：无菌物品敞口暴露于B级区，然后转移至A级使用（无菌拭子、无菌抹布、带盖无菌注射器）。
  • 环境监测：A级区域从未开展浮游菌或沉降菌检测。
  • APS：APS仅模拟了西林瓶无菌生产过程，未涵盖无菌预充针注射器的生产。（药械组合产品，未模拟注射器的生产过程）
  • 烟雾试验：未在动态条件下进行烟雾试验。
  • 高活性药品清洁：生产高风险/高活性药品后，未清洁A级层流罩或生物安全柜内天花板区域（含HEPA滤网）。用于清洁消毒平衡轮的纸巾不洁净，不能有效清洁。
  • 消毒：从低级别转移至高级别区域时未充分消毒：①操作员手持多支针头包装喷洒(b)(4),导致针头接触面消毒不充分。②装有棉拭子纸袋掉落至地面，未消毒便传入A级。
    
    
• 美国 BPI Labs LLC
  
  
  •   FDA_483_BPI_Labs_LLC_20250221.pdf
  • 标签：外包设施未包含标签中的相关信息（此为外包设施要求，与我们无关）
    
    
• 美国  Chem-Tech, Ltd.（警告信）
  
  
  •   FDA WL Chem-Tech Ltd 20250211 - 识林.pdf
  • OOS：未确定OOS根本原因，未实施CAPA→缺乏调查的支持性记录，将分离原因作为含量超标的根本原因。未考虑该批次已经超过存放时间，然后进行了返工。
  • 虫害管理：混合罐和灌装线位于一个大的不洁净的区域。在混合罐的盖子上观察到一层污垢和一只死虫
  • 客诉：处理投诉的规程不充分。投诉规程缺少关于收到投诉时客户将如何沟通，结果以及任何必要措施（包括CAPA）的信息。
    
    
• 印度 Granules India Limited（警告信）
  
  
  •   FDA WL Granules India Limited 20250226 - 识林.pdf
  • 清洁：多个非专用管道观察到严重污染。
  • 虫害管理：AHU（空气处理单元）观察到鸟粪和羽毛，公司概述使用蚊帐阻碍这些鸟禽，企业回复不充分：虽然企业解决了鸟儿进入并清洁该区域，但未能执行彻底的根本原因分析或评估其它地方的类似漏洞。 此外，企业安装的滤网的图片似乎仍然允许较小的动物（例如昆虫）进入AHU区域。
  • 数据完整性：在至少15个塑料垃圾袋中发现了大量被撕坏的CGMP记录，包括分析平衡打印输出以及含有生产和检验数据的工作表。
    
    
• 印度 Glenmark Pharmaceuticals Ltd
  
  
  • 将溶出度OOS归因为分析员错误的使用了(b)(4)，然而样品在制备期间使用(b)(4)的类型和数量信息未记录，通过事后访谈得出了这样的结论。此外有3个OOS结果是由三位不同分析员在不同日期发生的，根本原因被确定为分析员操作不当，并使用了(b)(4),这未能充分解释如何在同一样品集中的其余胶囊中获得了合格的结果。
  • 自2024年4月以来，发生8起(b)(4)产品溶出度测试OOS，并且是有效OOS，确定的根本原因未得到充分支持，未能解释为何该产品前三年生产的多批次没有溶出度问题。2025年1月20日，您在OOS调查添加了附录，提出根本原因可能为工艺变更引发。
  • 自23年以来，记录到溶出度、含量测定、含量均匀度及杂质测试项目，约 75 次因潜在污染产生的 “额外峰。污染源并不总是被识别，或者根本原因未得到充分支持。外来峰的根本原因被归类为“仪器错误”（23次）、“人为错误”（6次）、“其他”（42次），其余四次正在调查中。
    
    
  • 未对非专用设备彻底清洁，设备上多次检测到残留物，其中3批超过了上限标准，表明当前清洁工艺无法一致的去除污染。
  • 从产品b(4)转换为b(4)，在转换清洁或定期清洁验证后未进行残留物的监测。
  • 公司的控制程序《进入生产设施的进入和退出程序》：允许操作员在同一天通过遵循更衣和脱衣程序在b(4)处理区域工作后进入在b(4)处理区域。
  • 该工厂未定期测试使用共用设备/设施生产的（b）（4）产品，以确保这些产品不含有（b）（4）残留物。
  • 公司使用非专用的粉尘收集器，公司未测试这些过滤器以检测(b)(4)残留物。
  • 对客诉（投诉过敏反应和药物不良事件）的调查不足，因为该产品与其他产品共线，因此未能评估使用共用生产场所和设备制造，可能发生的潜在的（b)(4) 情况。（怀疑客诉情况与共线产品相关，结合前述，像是β-内酰胺产品共线）。
  • 取样、配料等公用区域，在产品转换使用时，却未通过适当检测验证这些区域、设备及空气无（b)(4) 药品残留。
    
    
  •   FDA_483_Glenmark_Pharmaceuticals_Ltd_20250214.pdf
  • 共线生产：
  • OOS：根本原因没有充分支持依据
  • 检验：①检验方法，包括内部和药典方法未经过验证或确认：专属性、精密度等关键参数尚未经过验证或确认。②稳定性测试未及时完成，存在1-12个月的延迟。
    
    
• 印度 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd, Biologics
  
  
  •   FDA_483_Dr_Reddys_Laboratories_Ltd_Biologics_20231012.pdf
  • 共线生产：未对非美国市场的原液进行外来病毒检测，这些原液与美国市场产品共用设备和材料。因此可能会交叉污染美国市场的（b）（4）
  • 环境监测：①未对原料药生产区的霉菌进行有效控制：3年发生696次霉菌回收，霉菌的行动限[C级:XX,D级:XX]不足以启动额外的清洁、环境监测调查或偏差。②环境监测计划回收的霉菌未以有意义的方式进行趋势分析。
  • 灯检：①外部纤维被归类为主要缺陷类型。②未对纤维或颗粒等非典型缺陷产品趋势进行充分调查。③CAPA不足，因为它未能解决药品小瓶中反复出现的纤维和颗粒问题。
  • 工艺：①在RABS内的罐装过程中，经常观察到在(b)(4)处有产品液滴，然后才会罐装到小瓶中，偶尔液滴会滴到下方托盘上。②未监测和控制(b)(4)压力，超压可能会使(b)(4)变形，导致(b)(4)失效，并可能导致细菌通过(b)(4)，从而导致产品污染。
  • 生物指示剂：①培养条件不足以证明灭菌循环提供至少(b)(4)的无菌保证水平。②BI放置位置不当，不足以证明无菌保证水平。
  • 工艺：①微生物控制不足：未对（b)(4）和（b)(4）储存（b)(4）（最差情况取样）常规检测生物负荷和内毒素。②微生物负荷取样体积不足，仅XXmL。②中间体测试的生物负荷限值为(b)(4)CFU/mL，限度过高，无法确保中间体在微生物控制下。
  • 清洁验证：①清洁验证研究未包括擦拭样品，因此无法保证部件清洗机能够有效去除所有最难清洁的设备位置和不溶性材料。②未对(b)(4)区域中的(b)(4)等产品接触部件进行采样和测试
    
    
• 美国 Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.（警告信）
  
  
  •   FDA WL Shree Jaya Laboratories PVT LTD 20250228 - 识林.pdf
  • 清洁：在标识为已清洁的设备中发现有色残留物。厂房天花板被严重染色，有裂缝和掉落的灰泥。
  • 客诉：没有按照规程要求扩展至其它批次，并且未能找出XX微粒的其它潜在原因。
  • 数据完整性：在垃圾场发现原始批生产记录。此外批生产记录不是同步完成的：操作工执行的生产任务后续由生产主管记录，他同时监督着5个生产车间。
    
    
• 中国 凌海展旺生物科技有限公司（警告信）
  
  
  •   FDA WL Linghai ZhanWang Biotechnology Co Ltd 20250225 - 识林.pdf
  • 检验：原辅料未进行鉴别检验→①企业未检测活性成分乙醇中的甲醇含量。②企业未检测甘油和XX成分中是否存在二甘醇（DEG）和乙二醇（EG）。
    
    
• 美国 Right Value Drug Stores, LLC dba Carie Boyd Pharmaceuticals（警告信）
  
  
  •   FDA WL Right Value Drug Stores LLC dba Carie Boyd Pharmaceuticals 20241217 - 识林.pdf
  • 烟雾试验：未能在动态条件下进行充分的烟雾试验以证明ISO 5级区的单向流。存在气流中断和非单向气流
  • APS：未在最具挑战性或压力最大的条件下进行：企业每位技术员的培养基灌装瓶数量未能反映最具挑战性的条件。
  • 灯检：发现26个主要缺陷，包括西林瓶中的黑色微粒和细丝。 尽管这些小瓶被移除了，但似乎没有进行进一步的调查。
    
    
• 美国 medisourceRX
  
  
  •   applied_corrected_version_medisourcerx_los_alamitos_fei_3013316698_fd-483_10-22-2020_redacted.pdf.508.pdf
  • 灯检：100%灯检过程中发现的主要缺陷（未知颗粒）未进行鉴定。
  • APS：①APS罐装批次发现的未知颗粒未进行调查和鉴定。（说明：根据483中提到的偏差编号，推测这条是企业内部规定，APS本身是对无菌性的确认，当然经过除菌过滤的培养基也不应该有很多未知颗粒。）②并非所有罐装单元都进行了培养和浊度检查。③B级允许的最大人员数量未得到APS的支持。
  • 检验：①用于无菌药品生产的非无菌原料药没有微生物检测项目。
  • 无菌行为：①操作员手臂放在A级层流罩工作台上。②操作员使用A级层流工作台上的剪刀打开无菌瓶子和塞子的包装前，未使用无菌(b)(4)擦拭剪刀。
  • 环测：未提供人员表面监测具体位置的说明：未说明为什么(b)(4)的背面比直接面向无菌灌装操作的正面更相关。
  • 记录：①生产药品时(b)(4)泵的转速、罐装体积结果未记录在批生产记录中。②主批次记录中未包括注射剂产品转移到B级区域进行罐装前如何保护配制药品的说明。③批记录审查未包括环测结果的质量评估。
  • 供应商：原料药供应商资格认证未包括验证所有项目测试结果：公司仅测试了API含量、微生物和内毒素，未验证COA上的其他测试结果，如比旋光度、氯化物等。
    
    
• 南非 Aspen Pharmacare Holdings Limited（警告信）
  
  
  •   FDA WL Aspen Pharmacare Holdings Limited 20250224 - 识林.pdf
  • 检验：杂质质量标准缺乏充分的科学依据。
  • 无菌行为：阻断首过空气、用戴手套的手替代无菌工具取出堵塞的瓶子、关键区域的移动并不总是缓慢而谨慎、护目镜有很多孔。
  • 厂房设施：开门干预需要打开一扇大门。 在很多情况下，当生产线仍在运行时，门会长时间保持打开状态。 当开门时，门暴露在ISO 7级区，当关闭时，低质量的房间空气很有可能进入ISO 5级无菌工艺区。 空的无菌容器位于非常靠近门的位置。 此外，操作工没有对敞开的门进行充分消毒。 当在XX上喷洒消毒剂时，操作工没有考虑在生产线上打开灭菌的瓶子，使之暴露在潜在的污染中。
  • 烟雾试验：①烟雾试验缺乏对无菌生产线设置、动态操作以及无菌生产操作期间发生的干预的模拟。②烟雾的产生不足以证明气流是单向流。
  • 数据完整性：生产和QU未在批放行前审核电子数据和审计追踪，以确保数据完整性：多次过滤器完整性不合格，操作工仅打印了合格结果。
  • 环境监测：①企业未对有操作工持续清除掉落的瓶子的ISO 5级区的空气和表面进行可行的监测。②未将悬浮粒子探头放置在产品和主要成分接触的代表性ISO 5区域。
    
    
• 泰国 International Laboratories Corp（警告信）
  
  
  •   FDA WL International Laboratories Corp 20250310 - 识林.pdf
  • 数据完整性：①伪造实验室调查记录应对FDA检查，且承认了伪造。②分析员拥有管理员权限，且发现了大量电子数据被删除。
    
    
• 加拿大 Vegewax Candleworx Ltd.（警告信）
  
  
  •   FDA WL Vegewax Candleworx Ltd 20240614 - 识林.pdf
  • 检验：企业依赖于供应商的COA，未能建立对每一供应商COA的信任关系。
  • OOS：未对OOS进行彻底调查，为确定根本原因并实施CAPA：对于未能充分调查水系统中微生物的波动，也未能分离出微生物和进行物种鉴定，未能确定超限（OOL）检验结果的根本原因。
    
    
• 美国 Rite-Kem Incorporated（警告信）
  
  
  •   FDA WL Rite-Kem Incorporated 20250128 - 识林.pdf
  • 检验：未检测甘油中的EG/DEG。
    
    
• 美国 Advanced Pharmaceutical Technology（警告信）
  
  
  •   FDA WL Advanced Pharmaceutical Technology 20250314 - 识林.pdf
  • 生产工艺：企业依赖的是XX灭菌工艺，而未监测灭菌前生物负荷。此外企业未按照sop建立适当的系统来监测环境条件（包括执行的频次）。
    
    

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栗子7

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