求助各位大佬，关于原料药中欧双报变更生产车间生产线的流程问题

ぷ萤焱虫ぷ

求助各位老师，我们现在有一个原料药是中欧双报的，取得备案之后生产车间计划从A变更到B，批量、生产设备、工艺都会有所调整，这种情况国内外的变更备案流程是怎样的

世间始终你好

你这个情况，属于中欧双报（中国NMPA备案+欧洲EMA/欧盟成员国批准）的重大生产变更，因为涉及生产场地变更 + 工艺和设备变更 + 规模调整，所以在中欧两端都需要走正式的变更审批流程，而且通常要获批后才能实施，不能先做后补。
我给你分成**国内（NMPA）和欧盟（EMA/国家主管机构）**两部分说明：

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一、国内（NMPA）变更备案/批准流程在中国，原料药变更管理遵循 《化学药品注册分类及申报资料要求》（2020年版） 和 《药品注册管理办法》 及**《已上市化学药品变更研究技术指导原则》**。
你的变更涉及：

• 生产车间/生产场地变更（A厂 → B厂）
  
• 生产工艺和设备调整（设备型号、工艺参数变化）
  
• 批量规模变化（放大或缩小）
  
  

这三项叠加，NMPA认定为可能影响产品质量的重大变更，需要走备案后审评批准（也就是"补充申请"）流程。
流程概述：

• 变更分类
  
  
  • 属于补充申请类（需审评批准）而非简单备案。
    
  • 变更原因：生产场所变更+工艺变更。
    
    
• 研究与资料准备
  
  
  • 工艺比对研究（变更前后批记录、工艺参数、关键工序对比）
    
  • 工艺验证（至少3批商业规模验证批）
    
  • 质量对比（含杂质谱对比、稳定性研究）
    
  • 设备差异影响评估（设备材质、型号、容积变化对工艺的影响）
    
  • 变更前后生产厂区设施和GMP符合性文件
    
    
• 申报
  
  
  • 提交《药品补充申请表》+完整技术资料到CDE。
    
    
• 审评+核查
  
  
  • CDE技术审评
    
  • 药监局组织的现场核查（GMP符合性）+必要的样品检验。
    
    
• 批准后实施
  
  
  • 批准文号更新（变更说明），批准后方可按新厂生产。
    
    

时间参考
通常技术审评 6–12 个月（现场核查可能增加时间）。

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二、欧洲（EMA 或 成员国）变更流程在欧盟，变更管理按 EC Commission Regulation (EC) No 1234/2008 及其变更分类指南（Guideline on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products） 执行。
你的情况是：

• 生产场地变更（Active Substance Manufacturer site change）
  
• 生产工艺和批量调整
  
• 设备更换
  
  

这类通常在欧盟属于Type II Variation（重大变更），因为可能影响药物质量和CMC文件中的关键信息（3.2.S节）。
流程概述：

• 变更分类
  
  
  • 生产原料药场地变更通常是 B.I.a.1（Change in the manufacturer of the active substance）→ Type II
    
  • 工艺变更和规模变更，涉及 B.I.b.1/B.I.b.3 → 也为 Type II
    
  • 因为是同一次变更，可打包为一个 Type II 变更申请。
    
    
• 研究资料准备
  
  
  • 变更前后工艺对比+验证数据
    
  • 至少三批商业规模验证批的批记录与质量数据
    
  • 稳定性数据（通常需要加速和长期数据）
    
  • 新厂的GMP证书（EudraGMDP）
    
    
• 提交申请
  
  
  • 如果是中央程序产品（EMA批准），向 EMA 提交 Variation Type II。
    
  • 如果是国家程序（DCP/MRP/National），向 Reference Member State 提交。
    
    
• 评审时限
  
  
  • Type II Variation：通常评审时限 60天（可能延长至90天）。
    
    
• 批准后实施
  
  
  • 批准前不能用新厂生产用于上市销售的批次（可在批准前用于验证批）。
    
    

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三、关键注意点

• 中欧需同步规划：避免出现一边批准、一边未批导致供应链中断。
  
• 验证批可并行做：在国内和欧洲申请前，先在B厂完成工艺验证批次，这样申报资料更齐全。
  
• GMP检查：欧盟可能会对B厂进行远程或现场审计（尤其是中国境内的新厂）。
  
• 文件一致性：确保CTD模块3.2.S变更后的信息在中欧版本保持一致，避免双报文件不符。
  
  

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如果你愿意，我可以帮你画一个中欧双报重大生产变更的并行时间线甘特图，让你一眼看出国内外申报、核查、批准的衔接点，这样能最大限度缩短整体变更落地时间。这样你们内部的注册、生产、质量和供应链也能更好协调。

世间始终你好

我会用月为单位，假设你们验证批数据 0 月开始准备，国内 CDE 审评周期按常见 9-12 个月算，欧盟 Type II 按 2-3 个月算，并考虑 GMP 检查时间。

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中欧双报重大生产变更并行推进时间线（示例）月份国内（NMPA）欧盟（EMA/成员国）关键协同事项
0立项 + 变更方案确认 + 风险评估同步确认欧盟变更分类(Type II)中欧变更范围、资料框架一致性
1-3B厂工艺验证批生产（≥3批）+ 批放行检验同步生产验证批批次可共用一套数据，节省验证成本
4开始准备NMPA补充申请资料准备Type II Variation文件（CTD 3.2.S部分）模块3数据同步更新
5GMP自查 + 缺陷整改GMP自查 + EudraGMDP申请/更新中欧GMP文件可互为参考
6提交CDE补充申请提交Type II Variation保证申报资料技术一致性
6-8CDE技术审评（第一轮）EMA/成员国评审（60天）欧盟可能先批，国内在审
8-9现场核查准备EMA批准欧盟批文可作为国内核查时的参考
9-11NMPA现场核查+补充资料—核查中可引用欧盟已批准的文件
12NMPA批准—国内外同步切换到B厂生产

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可视化甘特图（文字版）月    0   1   2   3   4   5   6   7   8   9  10  11  12-------------------------------------------------------NMPA  ███ 工艺验证批 ████ 资料准备 ████ 审评 & 核查 ████ 批准EU    ███ 工艺验证批 ████ 资料准备 █ 审评 █ 批准

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实施要点

• 验证批数据可共用
  国内外同时承认同一批次的验证数据（前提是按双方要求采样/检测）。
  
• 文件模板统一
  建议先定一份“主文件”（Master Dossier），在此基础上调整国内/欧盟版本。
  
• 先批先用策略
  欧盟审批快，可先用B厂供欧盟市场，国内批文获批后再切换国内销售。
  
• GMP检查提前约
  NMPA和欧盟都可能要检查B厂，可以尽量安排在同一季度，减少准备压力。
  
  

世间始终你好

我帮你整理了一份中欧双报原料药在你描述的这种生产场地、设备、批量、工艺均有调整的变更备案流程对照表，方便你国内和欧盟两边同时评估和安排。

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一、国内（中国）适用法规主要是：

• 《药品注册管理办法》（2020年版）
  
• NMPA《化学药品上市后变更管理办法（试行）》及其配套分类指南
  
  

1. 变更性质判断

• 你描述的情况涉及：
  
  
  • 生产场地变更（A→B）
    
  • 生产设备变更
    
  • 工艺参数和批量调整
    
    
• 对于原料药，这属于可能影响药品质量的重大变更（大概率为Ⅲ类变更，需批准）。
  
  

2. 国内流程

• 变更分类：按照《化学药品上市后变更分类及申报资料要求（原料药）》判断 → 属于Ⅲ类变更。
  
• 资料准备：
  
  
  • 新场地 GMP 证明（或现场核查计划）
    
  • 工艺变更原因与风险评估
    
  • 工艺对比研究数据（变更前/后全方位对比）
    
  • 工艺验证批数据
    
  • 稳定性研究（加速+长期）
    
  • 质量标准一致性证明
    
    
• 提交：通过 CDE 的 eCTD 提交变更申请（补充申请）。
  
• 审评+核查：
  
  
  • CDE 技术审评
    
  • 必要时药审中心现场核查（含工艺验证批查验）
    
    
• 批准：批准后方可在新车间投产并出口。
  
  

时间参考：

• 技术审评：约 200 天（不含补充资料时间）
  
• GMP 核查+发证：视排期，一般 3~6 个月
  
  

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二、欧盟（CEP 持有人）适用法规主要是：

• EMA / EDQM 变更分类指南：《Guidelines on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products》（Commission Regulation (EC) No 1234/2008）
  
• EDQM《Guidance for CEP holders on the Submission of Notifications and Applications for Changes to a CEP》
  
  

1. 变更性质判断

• 场地变更（A→B）+ 工艺参数、批量、设备变更
  
• 按 EDQM 分类，这属于Type II Variation（重大变更，需批准后实施）。
  
• 如果该 CEP 涉及多个下游 MAH，则所有持有该 CEP 的 MAH 都会受到影响。
  
  

2. 欧盟流程

• 变更分类：EDQM Type II（例：B.III.1.b：Change in the manufacturing site of the active substance）
  
• 资料准备（CTD 3.2.S 更新）：
  
  
  • 新场地 GMP 证书（由 EEA 成员国、MRA 认可国签发）
    
  • 工艺描述更新（3.2.S.2）
    
  • 工艺对比和验证数据（3 批验证）
    
  • 质量控制方法和标准一致性证明
    
  • 稳定性研究（加速+长期）
    
    
• 提交方式：
  
  
  • 向 EDQM 提交 CEP 变更申请（线上 CESP 平台）
    
  • 支付 Type II 变更费用
    
    
• 审评：
  
  
  • EDQM 审评时间 3~6 个月
    
  • 可能安排远程或现场 GMP 检查（与 EMA 或成员国协调）
    
    
• 批准：批准变更后 CEP 更新，欧盟持证人可通知各 MAH 更新其 MA 资料。
  
  

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三、关键差异对比项目中国 NMPA欧盟 EDQM
变更类型Ⅲ类重大变更Type II
核查重点GMP 符合性+工艺一致性GMP 符合性+文件一致性
资料格式NMPA 变更资料要求（可用 eCTD）CTD 格式（3.2.S）
稳定性数据加速+长期（3 批）加速+长期（3 批）
GMP 核查高概率现场检查可能远程或现场
审批前能否实施不可不可
审批周期~9–15 个月（含核查）~6–9 个月

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四、建议操作顺序

• 同步评估：先在国内、欧盟分别做变更分类判断，确保分类一致性。
  
• 优先准备共用数据：如工艺验证、稳定性研究、GMP 证书 → 中欧可共用，减少重复。
  
• 协调时间：
  
  
  • 如果国内审评时间较长，可考虑先启动欧盟申请，以免影响出口；
    
  • 但要注意各市场批准前不可在新车间生产该市场的供货批次。
    
    
• 沟通：
  
  
  • 国内可向 CDE 咨询或走 pre-meeting；
    
  • 欧盟可向 EDQM 提交意向沟通邮件，确认变更分类和资料要求。
    
    

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Alter

厉害，分析的很详细，学习了

xqliu

有指导意义，可以参照。