官答：药品上市后变更问题！

沁人绿茶.

Q1：多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？

A1：根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。

Q2：变更制剂、原料药的包装材料和容器的材质和/或类型属于中等变更，如何确定新包材产品的稳定性？

A2：如申请人提供研究数据证明新包材阻隔性能等同或优于原包材的，新包材产品有效期可桥接原包材产品有效期；如不能证明新包材阻隔性能等同或优于原包材，新包材产品有效期最长不得超过18个月，且不超过原包材产品有效期。如备案时提供的新包材产品长期稳定性考察时间超过18个月且数据显示稳定性良好，有效期可依据长期稳定性考察时间确定。

Q3：已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商，应选取几批原料药开展研究？

A3：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中对变更原料药供应商需要选取几批原料药开展研究未有明确要求。《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》在化学药品注册申请时稳定性要求中规定，加速试验和长期试验应在符合GMP条件下进行,试验样品应为能够代表商业化生产规模的注册批次，建议生产不同批次的制剂采用不少于2批次的原料药。

药品上市生产许可持有人应结合原料药品种特性、生产工艺、关键质量属性、与制剂相关的关键理化性质、稳定性等方面评估风险，综合确定研究所需原料药的批次，以确保变更原料药供应商不对药品的安全性、有效性和质量可控性产生影响。

Q4：变更制剂原料药供应商申请事项，如果变更前已有多个供应商的，选择哪家供应商开展质量对比？

A4：对于通过（含视同通过）质量和疗效一致性评价的品种，变更原料药供应商时应采用通过质量和疗效一致性评价时所用原料药进行质量比对研究。对于其他品种，应评估各家原料药的质量控制、使用量等情况，至少选择一家有代表性原料药样品进行原料药的质量对比研究。

Q5：变更制剂原料药供应商申请事项，某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

A5：一般应采用产品，对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

Q6：变更制剂所用原料药的供应商，如何针对新供应商制定内控质量标准？

A6：申请人应提供变更前后原料药的法定质量标准，对变更前后原料药的质量标准进行对比，逐一分析各检验项目的分析方法和可接受限度，在此基础上建立变更后原料药的内控质量标准（简称“内控标准”）。

内控标准的控制水平不能低于供应商的法定标准，且需要满足制剂的质量要求，例如口服固体制剂对原料药粒度有控制要求的，则粒度应纳入内控标准。如在建立新内控标准时改变法定标准的检验方法，则应当按照相关指导原则进行方法学验证。

Q7：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

A7：同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，可以对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

Q8：变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新供应商的哪些证明性文件？

A8：需提供新供应商原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、出入厂检验报告等。

Q9：备案表第20项“备案的内容”栏应填写哪些信息？

A9：填写变更后原料药供应商的全称和原料药登记号。

Q10：已通过仿制药一致性评价的品种延长有效期，是否需同时提供参比制剂的稳定性数据？

A10：药品延长有效期，重点关注研究用样品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若研究用样品效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据；若研究用样品稳定性数据出现明显差异，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且研究用样品的变化趋势与参比制剂基本一致，可作为该品种延长有效期的支持性信息之一。

Q11：变更有效期涉及不同包材多种规格，是否要对每种包材、规格都进行研究？

A11：同品种制剂涉及不同包材，需要对每种包材进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，需在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种制剂涉及不同规格，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

Q12：对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关数据及图谱已在申报国家局的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的数据及图谱？

A12：应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关数据、图谱。

Q13：中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

A13：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。对于有效期变更，稳定性考察终点应该检查无菌、微生物限度。

Q14：稳定性考察数据的汇总需要注意哪些问题?

A15：对于有检测数值的检验项目（如“水分”、“有关物质”等），其结果可反映产品在稳定性考察期间的变化情况，试验结果应书写具体数值，不可以“符合规定”或者“限度值”表述。微生物限度建议列明具体考察项目，如需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数。对于新批准的注册品种，如国家局最终核准的质量标准与申报注册时质量标准有变化，导致稳定性考察期间检验方法发生变更的，应进行具体说明，且新增项目应纳入考察范围。

Q15：稳定性考察情况需要提供哪些内容？

A15：稳定性试验方案至少应包括制定依据、考察项目、考察时间点、考察条件及开展情况，结合具体变更情形说明研究用样品的来源（生产地址车间生产线）、批号、批量（生产规模）、日期、规格、包装（包装材料、包装规格）、稳定性考察地点、条件、方法、项目、考察时间点、检验依据、检验分析方法、试验结果及评价等重要信息。

Q16：《中国药典》2025年版规定无菌检验冲洗每膜一般不得超过5次，每次100ml，请问产品注册标准规定的次数超过了5次，是否需要按照药典要求变更？

A16：不强制要求变更。确需变更的，应充分研究验证后报补充申请。

Q17：对于延长有效期的备案事项，已在省局备案延长有效期至24个月，相关数据及图谱已在之前的备案材料中提供，如果此次备案延长有效期至36个月，备案时应该如何提供数据及图谱？

A17：应提供从0月至36个月各考察点完整的数据。至少提供0月、36个月两个考察点的典型图谱。

Q18：一个重大变更事项，经研究对产品质量没有产生影响，是否可以直接降级为中等变更？

A18：不能由持有人直接降级，技术指导原则中变更分类的界定是依据变更对产品产生影响的可能性来区分的，不完全取决于变更前后产品质量变化。

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吃核弹的鹰酱

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