关于制定评估纯化水中不挥发物替代风险

王卓明

为什么可以考虑“替代”？

不挥发物、电导率和总有机碳（TOC）从不同角度反映了水质的纯度，它们之间存在很强的相关性，但并非完全等同。

• 不挥发物的本质：主要是无机盐和少量难挥发的有机物。
• 电导率的关联：电导率直接衡量水中离子化物质的总量（即无机盐）。水的电导率越高，意味着离子含量越高，最终不挥发物的值也必然越高。两者高度相关。
• TOC的关联：TOC专门衡量水中有机物的含量。这部分有机物在高温下会碳化、分解或挥发，是不挥发物中“有机部分”的来源之一（尽管在105°C下部分小分子有机物可能会挥发损失掉）。
  
  

基于这种高度的科学相关性，用连续、在线、实时的电导率和TOC监测来“代表”周期性的、离线的不挥发物检测，在风险上是可控的，并且能极大地提升水质监控的水平。

如何进行风险评估和替代？（关键步骤）

这种替代不是简单的直接删除，而必须基于一个系统化的、文件化的风险评估和验证过程。主要步骤如下：

第一步：科学论证相关性

• 电导率 vs 不挥发物（无机部分）：需要收集大量的历史数据，证明在您的特定水系统中，电导率与不挥发物检测结果之间存在明确的、可预测的关系。即，当电导率控制在某个极低水平时（如 USP 规定的阶段性电导率标准），不挥发物的结果始终能满足 ≤1mg/100mL 的要求。
• TOC vs 不挥发物（有机部分）：同样需要数据证明，当TOC被控制在低水平（如 ≤500 ppb）时，由有机物贡献的不挥发物分量是微不足道的，不会导致总不挥发物超标。
  
  

第二步：分析替代策略的覆盖性和风险

• 覆盖性：电导率+TOC 的监控策略能否覆盖所有不挥发物的潜在风险？
  
  
  • 优势：电导率和TOC是连续、在线的，能捕捉到瞬时波动和异常峰值，而离线的不挥发物检测是“抓拍”，可能错过问题。
  • 优势：TOC的灵敏度远高于不挥发物。TOC能检测到ppb级的有机物污染，而等不挥发物检测出问题时，污染可能已经相当严重。
    
    
• 剩余风险：是否存在电导率和TOC都检测不到，但不挥发物能检测到的情况？
  • 理论风险：例如，水中存在不带电的、不易燃烧的（无机）微粒或胶体（如极细微的二氧化硅颗粒）。它们不贡献电导率，TOC也测不出（因为是无机的），但会成为不挥发物的残留。然而，在一个设计良好、维护得当的纯化水系统中，通过过滤、纯化等步骤，这类物质的含量被控制在极低水平，其导致不挥发物超标的风险极低。
    
    
  
  

第三步：制定控制策略和生命周期管理

• 建立更严格的内控标准：为确保万无一失，电导率和TOC的内控标准可能需要比药典规定的放行标准更严格。
• 定义明确的监控频率和响应行动：明确规定在线监测的频率、数据回顾的要求，以及一旦超出预警或行动限时必须采取的调查和纠正措施（这可能包括重新启动离线不挥发物检测以进行确认）。
• 定期验证/确认：即使采用了替代方案，也需要定期（例如每年一次或每半年一次）进行传统的离线不挥发物检测，以确认在线监测策略持续有效，验证风险评估的结论仍然成立。这被称为“生命周期管理”。
  
  

法规和指南的支持

国际主流法规和指南（如ICH Q9《质量风险管理》、USP）都鼓励基于科学和风险的先进控制策略。USP本身就已经将 〈643〉总有机碳和 〈645〉电导率 作为纯化水的关键检定项目，而 〈209〉不挥发物 更像是一个传统的、补充性的确认测试。

结论

• 可以替代，但有条件：通过完善的风险评估、历史数据论证和持续的验证，用电导率监控无机物、用TOC监控有机物，完全可以作为一种更优的、日常的实时控制策略，从而减少甚至取消定期的不挥发物检测频率。
• 并非简单删除：不挥发物项目不会被直接从标准中删除，而是将其作为一项周期性确认或出现偏差时的调查工具。
• 必须文件化：整个风险评估过程、数据支持、控制策略的变更都必须有详细的文件记录，并需要得到质量部门的批准以及可能需要的药政部门的备案。
  
  

最终，这是一种从“终点检验”向“过程控制”的先进质量理念的转变，其目标是更可靠、更实时地保证水质。

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好文章，有收获