关于冻干产品使用卡尔费休氏法测定水分问题

wwhcom

第一个问题：大家冻干水分怎么测量，是每支测量，还是把几支混匀后，取样测量。  我偏向于第一种：因为冻干工艺特性，样品之间差异较大，混合后测量 容易放行不合格样品。  ，如果按第一种测量方式，那么平行样间的结果有很难制定标准，因为不仅考察试验的重复性，还要考察样品间生产工艺带来的差异且这一块很难评判，有没有大神给解释下。

Doo1

学习一下！

世间始终你好

你提的这个问题很典型，也是冻干产品水分检测里经常被讨论的点。给你拆开分析一下：

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1. 冻干水分的测定方式

• 常规做法
  在实际质量检验中，水分（卡尔费休法）通常是逐支测量（每个瓶子/安瓿/西林瓶单独测），而不是把几支合并混匀测。
  
  
  • 理由正如你说的：冻干工艺有固有的瓶间差异，混匀后会掩盖差异，可能导致“个别不合格”被平均掉，从而误放行。
    
  • 药典及ICH Q6A 对“水分测定”并没有要求必须“混样”，反而更强调单位剂量一致性。很多药企在注册时提交的方案也是逐瓶测。
    
    
• 混合测的情况
  在工艺研究阶段或趋势监控时，有些企业会做“合批混样”来评估整体水分水平（比如3-5支合并），但这更多是研究/工艺控制手段，不适合作为放行检验依据。
  
  

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2. 平行样 vs 工艺差异

• 如果逐瓶测量，就会面临你说的困境：
  
  
  • 平行样结果的波动，既包含方法学误差，也包含生产工艺差异。
    
  • 实际上，这种差异就是你需要评价的内容。冻干产品水分的控制点，不仅是分析方法的准确性，更是工艺是否稳定。
    
    
• 标准怎么定？
  
  
  • 一般不会用“统计学的平行相对标准偏差（RSD）”去评价水分项目。
    
  • 质量标准通常是规定**“不得超过某个限度”**（例如≤2.0%）。
    
  • 然后在放行时，逐瓶检测若干支（比如n=3~10），如果都在限度内即可。这样避免了因个别瓶超标而被平均稀释掉。
    
    

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3. 实际做法（企业里常见的几种模式）

• 注册/药典检测：逐瓶测，每瓶单独报告。
  
• 放行检测：按批次随机抽取规定数量的瓶（如5支），每瓶独立测，要求每支都≤标准限度。
  
• 工艺研究/趋势分析：可做“混样测”来监控平均水平，但这个数据只做工艺改进参考，不写入放行标准。
  
  

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4. 总结建议

• 你偏向的 第一种方式（逐瓶测）是正确的，符合监管逻辑。
  
• 标准设置时，不要用“平行样平均值+RSD”去做水分判定，而是规定逐瓶测得值不得超过限度。
  
• 如果担心标准过严，可以在工艺开发阶段统计瓶间差异（如取30瓶测水分），用实际数据来合理设定限度。
  
  

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stupid22273

“冻干工艺特性，样品之间差异较大”这句话怎么理解？
存在这个情况的下，是不是要先解决这个问题呢？
然后再说水分检测的合理性。