冷冻或冷藏产品如何合规的室温下生产和运输？

沁人绿茶.

转自| 蒲公英Ouryao

撰稿| 戴绪霖

冷冻或冷藏产品是否允许室温下生产、包装和运输？

答案是：可以，但有严格的前提条件和时间限制，并且必须通过科学验证来证明其合理性。

简单来说，“可以”是因为生产、包装和运输是供应链中不可避免的环节，无法全程在冷冻/冷藏条件下进行。“有条件”是因为必须通过稳定性数据证明，这段在室温下的短暂暴露不会对药品的质量、纯度、效价和安全产生负面影响。

基本原则：储存条件定义的是“长期”稳定性，而非“短期”暴露

标签上规定的储存条件（如2-8°C冷藏）是基于长期稳定性研究确定的，目的是确保产品在整个货架期内（例如24个月）的质量。

然而，生产和流通过程中的短期暴露是不可避免的。法规和指南允许这种暴露，但要求对其进行严格的控制和验证。

如USP<1079>Good Storage and Distribution Practices就明确指出了允许的短期温度偏移。关键在于，你需要证明你的操作（生产、包装、运输）符合这种“短期暴露”的原则，并且其影响是可接受的。

2025年4月11日颁布的《STABILITY TESTING OF DRUG SUBSTANCES AND DRUG PRODUCTS Q1》征求意见稿中专门设立了“10.SHORT-TERM STORAGE CONDITIONS”章节，明确指出，短期储存条件是为患者或医护人员提供便利的，但必须基于稳定性数据。

虽然此节更侧重于患者端，但其原理完全适用于生产和运输环节——即通过数据支持短时偏离。

允许的条件与必须完成的验证工作

要将室温操作从“原则上不允许”变为“个案允许”，必须完成以下关键步骤：

1.进行全面的温度偏移研究（也称热循环或热挑战试验）

这是最核心的科学证据。你需要模拟最差情况下的室温暴露场景。

目的：确定产品在超出标签储存条件的温度下（如室温）可以保持稳定和安全的最大时间限度。

方法：将产品置于设定的室温条件（如25°C或30°C）下，在不同时间点（如0小时、2小时、4小时、8小时、24小时等）取样。

检测所有可能受影响的关键质量属性（CQA），例如：含量、有关物质（降解产物）、pH值、微生物限度等。

研究应覆盖产品的整个生命周期（从生产到最终使用），包括多次暴露的累积效应（例如，生产暴露+运输暴露）。

可接受标准：在所有测试时间点，产品的CQA必须在质量标准范围内。通过该研究，你可以确定一个安全的室温暴露时间窗口（例如，累计不超过24小时）。

2.进行运输验证

即使生产环节可以在室温下进行，运输环节也必须被验证。

目的：确认在选定的运输路线、包装方式和季节条件下，产品内部的温度能够被控制在验证过的暴露时间窗口内。

方法：使用温度记录仪进行实际运输测试，测量产品在运输箱内的实际温度，并计算其MKT。

《制药行业质量风险管理实践指南》表5-29就规定，在运输工艺的风险评估中，将“温湿度控制不合格”列为高风险因素，并强调必须进行“运输确认的先决条件确认”和“挑战测试”。

3.建立严格的生产过程控制和时间限制

基于验证结果，必须在SOP中明确规定：

• 每个生产步骤的最大允许处理时间。例如，从反应釜出料、过滤到进入冷冻干燥机的总时间不得超过X小时。
• 中间体的暂存条件和时间。如果生产过程中有中间体需要暂存，其条件也必须经过验证。
• 包装操作的时间限制。
  
  

EU GMP第一部分第5.2节就规定，“时间限制：如果在主生产指令中规定了时间限制，这些时间限制应当被遵守，以保证中间体和原料药的质量。偏差应当被记录和评估。”

ICH Q7的6.41节规定工艺规程中需要明确，中间体或原料药的贮存要求，包括标签、包装材料、特殊存放条件及存放时限（如适用） 。

4.实施全面的风险评估

将上述所有数据整合，进行正式的风险评估。

识别危害：如“产品在室温下降解”。

分析风险：基于验证数据，评估失效模式的严重性、可能性和可检测性。

制定控制措施：明确的时间限制、过程控制、培训要求和监控措施。

具体场景分析

生产与包装：对于许多冷冻的原料药，其生产（如化学反应、结晶）通常在室温或更高温度下进行，但最终成品需要冷冻以保持长期稳定性。关键是要验证从生产结束到进入冷冻储存的时间限制。

同样，制剂的分装、压塞等操作可能在受控室温下进行，但完成后必须立即转移到规定的储存条件下。

运输：这是最常见的场景。通过使用合格的冷链包装（如被动式冷藏箱+相变材料），可以创造一个小环境，使得产品在外部为室温的条件下，内部能在验证过的时间段内（如48小时或72小时）维持在所需的温度范围内。这就是所谓的“被动托运系统”。

总结与决策过程

是否可以允许室温下的生产/包装/运输，取决于以下流程图所示的科学决策过程：

对于标明需冷冻或冷藏的原料药或制剂，可以在室温下进行有限时间的生产、包装和运输，但必须通过充分的稳定性数据作为依据，并在此基础上建立、验证和执行严格的时间与温度控制程序。

所有这些研究、数据和程序都必须作为药品注册档案（CMC部分）和质量体系的一部分，接受监管机构的审查。没有数据支持的偏离是绝对不允许的。

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在药学和医疗器械领域，冷冻或冷藏产品的室温生产和运输必须遵循严格的规定。首先，根据《药品生产质量管理规范》（GMP）和《医疗器械生产质量管理规范》（MDCG），产品在室温下的生产、包装和运输需要有科学依据证明其合理性，并且不会对产品质量、纯度、效价和安全产生负面影响。其次，根据《药品稳定性研究指导原则》和《医疗器械稳定性研究指南》，产品的储存条件应确保长期稳定性，而生产和流通过程中的短期暴露是允许的，但需严格控制和验证。最后，根据《药品冷链管理规范》和《医疗器械冷链物流操作规程》，产品在室温下的生产和运输时间应尽可能短，并采取适当的防护措施。总之，冷冻或冷藏产品的室温生产和运输需要严格遵守相关法规和指南，确保产品质量和安全。

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