原料药共区域不共设备共线风险评估怎么做

woildmsumer

本次生产许可现场检查，我公司新增一个原料药品种，该原料药与原有原料药设备均不共用，只有原料药合成阶段共区域，成品精制干燥包装均未共区域，我们未进行共线风险评估，检查老师给我们下了个缺陷，请问这种类型的共线风险评估应该如何评估，还需要根据PDE值来确定暴露等级吗？

鬼使神差

进行共线评估，说明没有共用

王凯博

合成环境共用了。人员交叉污染，物料混淆或者交叉污染，环境粉尘，气味交叉污染，外界环境污染。文件及记录使用错误，混淆等。

羽遥

做共线风险评估，评估重点在于防止交叉污染和混淆，通常不需要按PDE值计算暴露限，而是基于设备密闭性、清洁和物理隔离措施

tianyu0188

机械转移 空气传播 混淆等等

环湖

这是一个非常典型的GMP现场检查缺陷，检查老师的判定是准确且专业的。即使设备不共用，仅在合成阶段“共区域”，也构成了事实上的“共线生产”（更准确说是“共区域生产”），必须进行系统的交叉污染风险评估。

这条缺陷的核心在于：贵公司未能证明，在同一物理空间内生产不同原料药，其交叉污染的风险得到了充分识别和控制。

下面我为您详细解析如何针对此类“共区域不共设备”的情况进行合规的风险评估。

一、为什么必须评估？（理解缺陷的本质）

1.  “共区域”即“共环境”：即使设备独立，但生产活动发生在同一套HVAC系统下，共享相同的人员通道、物流通道、走廊和更衣系统。这带来了一系列不可忽视的风险：
       空气传播的交叉污染：粉尘、气溶胶可能通过空气系统从一个区域扩散到另一个区域。
       人员携带的交叉污染：操作人员、维修人员、QA人员在不同区域间移动，可能通过服装、工具、手套等成为污染载体。
       清洁工具和废弃物交叉：清洁用具、容器、废弃物的管理不当可能导致混淆。
       物料与产品的物流混淆：虽然设备独立，但物料、中间体、产品在运输路径上可能存在交叉点。

2.  法规要求：中国GMP（2010年修订）附录2《原料药》第十一条明确规定：“生产中间控制和待包装产品的厂房设施应当能避免交叉污染。” 其核心精神与ICH Q7一致。任何可能引入交叉污染风险的情形，都必须通过风险评估来证明其可控性。

二、如何进行评估？（核心步骤与逻辑）

您的评估不应局限于传统的、基于PDE的共线评估，而应是一个 “基于场景的综合性风险评估” 。PDE评估是其中最重要的一环，但并非唯一。

评估应遵循以下框架：

第一步：成立跨部门团队
包括：生产、工艺研发、设备工程、质量控制、质量保证（QA）。

第二步：识别所有潜在的交叉污染途径
这是评估的基础。针对“共区域不共设备”，重点分析以下场景：
1.  空气传播途径：合成反应产生的粉尘、蒸汽、排气。评估HVAC系统的设计（压差梯度、回风/排风位置、空气处理单元是否独立）。
2.  人员移动与操作途径：同一班组成员是否在不同产品区域间切换？更衣程序是否通用？工具、记录本、通讯设备是否携带？
3.  物料与产品物流途径：起始物料、中间体、成品的运输路径是否有物理或时间上的隔离？称量间是否共用？
4.  设备与设施表面途径：虽然生产设备独立，但厂房设施表面（墙壁、地面、天花板）、辅助设备（梯子、工作台）、清洁工具是否共用？清洁SOP是否有效？
5.  废物处理途径：废料、废液的处理路径和容器是否分开？是否可能发生混淆或泄漏？

第三步：风险分析与分级（核心）
对每个识别出的途径，评估其 “严重性” 和 “可能性” 。这里就需要引入 PDE（每日允许暴露量） 的概念，但应用方式与直接共线不同。

   严重性评估：必须基于PDE/ADE值
       目的：量化交叉污染的毒性危害程度。如果污染物毒性极强（PDE值极低），即使微量的交叉污染也可能带来不可接受的风险。
       如何做：
        1.  获取新增原料药和原有原料药的毒理学数据，计算出各自的PDE或ADE（每日允许暴露量）。
        2.  评估 “最坏情况” ：假设污染物A进入了产品B中。计算需要多少量的A才能达到其PDE。这个量越小，说明A的毒性越强，交叉污染的严重性等级就越高。
        3.  结论应用：如果任一原料药的PDE值很低（例如，属于高活性化合物、致突变杂质等），那么“共区域”生产的整体风险级别就会被显著抬高，需要更严格的控制措施。

   可能性评估：基于您的工程与管理控制
       评估现有控制措施（如压差、独立更衣、清洁验证、人员培训、物流隔离）是否能将上述污染途径发生的可能性降至极低。
       如果控制措施薄弱或缺失，则可能性为“高”。

第四步：制定与验证控制措施
基于风险分析结果，制定增强的控制策略，例如：
1.  空间隔离：是否需要在共用区域内设置物理屏障（如硬隔断）或建立严格的时间间隔（并在间隔期进行清洁确认）？
2.  HVAC系统强化：确保气流从清洁区流向潜在污染区，压差监控和报警有效。
3.  程序控制：制定严格的人员与物料流动SOP，禁止未经净化的工具、记录跨区使用。优化更衣程序。
4.  清洁验证升级：不仅验证生产设备，还需验证共用区域的清洁程序（如地漏、墙面、共用工具的表面清洁）。
5.  监控：在关键交界区域增加环境监测点（尤其是悬浮粒子、沉降菌），监测是否有活性成分或产品粉尘的扩散。

第五步：形成风险评估报告
报告应清晰包含：
- 评估方法和团队
- 产品特性描述（包括PDE计算过程和结果）
- 识别的所有污染途径
- 风险分析与分级结论
- 现有的和计划新增的控制措施汇总
- 最终结论：在实施了所有控制措施后，交叉污染的风险是否已降至可接受水平。

三、回答您的核心问题：还需要根据PDE值来确定暴露等级吗？

答案是：绝对需要，并且这是本次评估的基石之一。

PDE值在此次评估中的作用是定义风险的“严重性”底线。即使您有完美的物理隔离和程序控制（降低了“可能性”），如果产品的PDE值极低（“严重性”极高），整个“共区域”生产的方案在根本上就可能是不被接受的。检查老师希望看到你们已经科学地认识了产品的毒性背景，并以此为基础来设计控制策略。

给您的行动建议

1.  立即启动：组建团队，按照上述框架开展风险评估。
2.  补充数据：尽快获取或计算新增原料药的PDE值。
3.  回顾现有控制：全面审核现有区域布局、HVAC、SOP，识别差距。
4.  制定CAPA：将风险评估作为该缺陷的根本原因分析，并将制定的控制措施作为纠正与预防措施的主体部分，提交给监管机构。

这条缺陷指向的是质量管理体系的预防能力。完成一次扎实的“共区域风险评估”，不仅能关闭此缺陷，更能系统性提升厂房设施的管理水平，为未来引入更多产品奠定合规基础。

Lily_VIP

学习学习