容器密封完整性检测

无际无边

请问大家，注射液包装容器密封性的最大允许泄漏限度如何制定？

九九swx

参考CDE发布的《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》

机智鼠

注射液包装容器密封性的最大允许泄漏限度应根据ISO11607-1、ASTM F2338、GB/T 19633.1等标准制定。这些标准详细规定了不同类型容器的检测方法及适用条件，如真空衰减法适用于低黏度液体和普通注射剂，压力衰减法则适合固体制剂，高压放电法则适用于高黏度产品。

在制定泄漏限度时，需考虑容器的材料、形状及其在货架期内的稳定性。确保无菌屏障的能力是关键，因此测试内容应涵盖物理密封性能、微生物屏障及材料老化等方面。此外，检测机构需具备CMA、CNAS资质，并能够提供第三方报告。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

不见猫骨头

你们检测是按照USP1207.2还是按照GMP指南进行的

环湖

请看此图片，就知道如何做


一、确定泄漏类型与对应的“黄金标准”

限度制定前，首先要明确防范哪种泄漏：

• 微生物侵入标准：这是最严格、最根本的限度。需要确定一个能阻止微生物（通常以最小的游动细菌，如缺陷短波单胞菌，尺寸约0.3 x 1.0 µm）侵入的泄漏尺寸阈值。这是无菌保证的底线。
• 液体泄漏/质量属性标准：关注产品损失、氧化、二氧化碳进入导致pH变化等。限度需基于产品稳定性研究数据。
• 顶空维持标准：对于充氮或真空包装的产品，泄漏会导致顶空组成变化，影响产品稳定性。
  
  

二、三种核心的限度制定方法（对应图表第二步）方法A：基于公认的科学标准与指南（最常用，易于被接受）

• 依据：USP <1207>、PDA TR27、ISO 8362-6 等权威文献提供了大量基础数据。
• 关键结论：
  
  
  • 微生物侵入的临界通道尺寸：普遍认为，在存在压差（如运输振动、温度变化）的情况下，约0.1 - 0.3 &#181;m 的等效毛细管直径的泄漏是微生物可能侵入的起点。因此，确保检出的泄漏限度小于此值是无菌保证的科学基础。
  • 方法灵敏度要求：USP <1207> 明确指出，用于放行的CCI检测方法，其方法检出限（MRLD）必须小于或等于产品最大允许泄漏限（MALL）。
    
    
• 应用：直接引用这些公认数据作为制定MALL的科学依据。例如，规定“本产品的最大允许泄漏限度为0.3 &#181;m（基于微生物侵入风险）”，然后选择或开发能检出0.3 &#181;m泄漏的方法进行验证。
  
  

方法B：基于产品特性的挑战性实验（最科学，最具说服力）

• 操作：
  
  
  • 制造已知泄漏的阳性样品：使用激光打孔、微管插入等技术，制作一系列具有精确已知泄漏尺寸（如1.0 &#181;m， 0.5 &#181;m， 0.3 &#181;m， 0.1 &#181;m）的缺陷样品。
  • 进行微生物挑战或质量属性挑战：
    
    
    • 微生物侵入试验：将缺陷样品浸泡在高浓度细菌悬液中（如10^8 CFU/mL的缺陷短波单胞菌），在负压或温度循环下培养，检查是否有微生物侵入。
    • 质量属性挑战：将缺陷样品置于特定条件下（如高压差），监测产品重量损失、顶空氧气含量变化等。
      
      
  • 确定“无风险”与“有风险”的边界：通过实验，找到微生物开始侵入或质量属性开始发生不可接受变化的那个临界泄漏尺寸。
    
    
• 应用：将此临界尺寸设定为产品的MALL。这是最直接、最定制化的科学证据。
  
  

方法C：基于方法能力（Method Capability-Limited）

• 逻辑：当无法通过上述方法确定精确的MALL，或产品风险极低时，可以采取此策略。即：“我的检测方法能可靠检出的最小泄漏，就是我的控制标准。”
• 操作：先开发或选择一种高灵敏度的方法（如高压放电法、激光顶空法、质量提取法），通过方法验证确定其方法检出限。然后将MALL设定为等于或略高于此检出限。
• 注意：这种方法必须结合严格的无菌工艺保证（如A级环境、无菌工艺模拟），并论证产品本身对微小泄漏不敏感。对于高风险产品（如终端灭菌产品），此方法说服力不足。
  
  

三、形成最终限度标准与验证（对应图表第三、四步）

• 文件化限度标准：在产品的容器密封系统质量标准或验证方案中明确规定。例如：

  “本品西林瓶-胶塞-铝盖包装系统的最大允许泄漏限度（MALL）设定为0.3 &#181;m（基于USP <1207>关于微生物侵入风险的公认数据和内部挑战性研究）。”

• 选择验证方法：根据设定的MALL，选择灵敏度匹配的物理检测方法（非破坏性）进行验证。例如，若MALL为0.3&#181;m，则需选择能检出0.3&#181;m泄漏的方法（如激光顶空法、高压放电法）。传统的色水法（亚甲基蓝） 灵敏度通常只有5-10 &#181;m，绝对不能用于验证0.3&#181;m级别的限度，只能作为粗筛或工艺监控。
• 工艺验证：在生产工艺验证中，证明在最差工艺参数下生产的样品，其密封完整性均优于MALL。这通常包括对正常样品进行高灵敏度检测，并证明无泄漏；同时用阳性缺陷样品证明方法的检出能力。
• 制定中间控制标准：对于在线100%检测（如真空/压力衰减测试），其报警限和拒收限的设定，必须与最终放行的MALL建立相关性和等效性。这需要通过大量的对比测试，证明在线检测结果为“合格”的样品，其泄漏一定小于MALL。
  
  

总结与建议

• 对于无菌注射液：首要关注微生物侵入风险。建议采用 “方法A（引用USP标准）+ 方法B（内部微生物挑战试验）” 相结合的方式，将MALL设定在 0.1 - 0.3 &#181;m 范围内，并选择相应高灵敏度方法（如激光法）进行验证和放行。
• 限度不是一个孤立的数字：它是一个由“科学依据 -> 方法能力 -> 工艺控制 -> 持续监控”构成的体系。在申报资料（CTD 3.2.P.7）中，需要清晰阐述限度制定的科学逻辑、依据和验证结果。
• 从“通过性测试”到“定量/限度测试”：现代监管趋势是要求从传统的“色水法通过”升级为具有明确灵敏度和定量能力的物理检测方法，并与一个经过论证的MALL进行比较。
  
  

因此，您的任务不是去寻找一个“标准答案”，而是根据产品的风险，选择上述路径，生成支持您所设定限度的完整证据链。这是应对国内外GMP和注册检查的关键。

无际无边

环湖 发表于 2025-12-10 09:41
请看此图片，就知道如何做

非常感谢，0.1 - 0.3 &#181;m 是表示什么意思？0.1-0.3μm的孔径吗，81是什么意思？

环湖

无际无边 发表于 2025-12-10 10:03
非常感谢，0.1 - 0.3 &#181;m 是表示什么意思？0.1-0.3μm的孔径吗，81是什么意思？

感谢也不点个专业度，好歹也是星星苦苦评论的

无际无边

环湖 发表于 2025-12-10 10:25
感谢也不点个专业度，好歹也是星星苦苦评论的

点啦点了，以前没注意过这个

无际无边

无际无边 发表于 2025-12-10 10:47
点啦点了，以前没注意过这个

那些表示什么意思呢，没回复呢