FDA：亚硝胺杂质限度预测工具介绍

沁人绿茶.

FDA在2024年11月8-9日，联合了HESI，USP，多家制药外企进行了2天的workshop，主题是：

可接受的活性物质相关的亚硝胺杂质（NDSRI）摄入和处方更新后药物的生物等效性评估方法的最新进展。

本文由FDA药物评估与研究中心的科学负责人分享，主要内容如下：

背景：

•亚硝胺类杂质问题：2018年6月首次在缬沙坦中发现亚硝胺类杂质NDMA，随后在其他药物中也发现了类似问题。亚硝胺类杂质因其高致癌性而受到严格监管。

•国际协调：国际药品监管机构正在讨论和协调处理亚硝胺类杂质的方法，包括质量控制和安全性评估。

•ICH M7(R2)指导原则：根据该指导原则，亚硝胺类杂质被视为“关注群队列”，需要更严格的监管。

FDA指南

•2020年9月：FDA发布了关于控制人类药物中亚硝胺类杂质的指导方针，包括检测和预防亚硝胺类杂质的步骤、形成条件以及6种小分子亚硝胺的可接受摄入量（AI）限制。

•2023年8月：FDA发布了关于亚硝胺类药物物质相关杂质（NDSRIs）的可接受摄入量限制的指南，引入了CPCA。

•2024年9月：FDA修订了指南，扩大了范围，更新了亚硝胺类杂质形成的原因、检测和缓解措施，并推荐了计算AI限制的灵活方法。

CPCA（致癌效力分类方法）

•国际协作开发：CPCA由国际亚硝胺技术工作组（NITWG）的科学家共同开发，旨在为亚硝胺类杂质推荐AI限制。

•结构-活性关系（SAR）模型：CPCA将亚硝胺类杂质分为5个预测的致癌强度类别，对应的AI限制范围从18或26.5 ng/天到1500 ng/天。

•机制基础：CPCA基于α-羟化代谢激活途径的结构-活性关系知识，通过考虑α-氢原子的数量和分布、去活化特征和活化特征来预测致癌强度。

•模型开发：使用81种亚硝胺训练集，结合代谢和化学反应性的机制数据，通过交叉检查和手动调整权重来开发模型。

•预测性能：CPCA能够有效根据预测的致癌强度对化合物进行分类，并且在数据有限的情况下倾向于高估而非低估风险。

•结构限制：CPCA适用于单或双N-亚硝基化合物，但不适用于α-碳原子与杂原子双键结合的化合物，或N-亚硝基与芳香环内的氮原子结合的化合物。

CPCA计算

•手动计算：CPCA允许手动计算致癌强度类别和相关的AI限制，无需软件。

•自动化工具：有多种商业软件工具和免费的JavaScript可用于自动化计算，确保用户间的一致性并加快多个结构的处理速度。

•FDA预测数据：FDA发布了270种假设的NDSRIs和其他已识别的亚硝胺类杂质的预计算CPCA类别和AI限制。

未来研究：

•Ames测试协议：开发能够预测亚硝胺类致癌潜力的Ames测试协议。

•体外测试策略：识别和验证支持亚硝胺类风险识别的替代细胞模型的体外测试。

•体内测试策略：在ICH M7框架内开发验证Ames数据的体内测试策略。

•CPCA的改进：使用（Q）SAR和QM细化和扩展CPCA，以实现更准确的预测。

结论

CPCA作为一种科学预测方法的重要性，它能够基于结构-活性关系为亚硝胺类杂质推荐AI限制，而无需依赖单一化合物的具体数据或经过充分测试的类似物。这种方法不仅减少了主观性，还提高了透明度和效率，适用于大规模药物组合中的许多假设NDSRI结构。

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