药品审评检查沟通咨询70问答(生物制品篇)

沁人绿茶.

转自：广东省药监局审评认证中心 排版：水晶

广东省药品审评检查沟通咨询问答500问分为五篇，各100问：

第一篇生物制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品、放射性药品、疫苗类

第二篇化学药、化学原料药类

第三篇中成药类

第四篇医疗机构制剂、中药材、中药饮片、中药配方颗粒

第五篇药品经营、网络销售第三方平台

广东省药品审评检查沟通咨询问答500问

第一篇生物制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品、放射性药品、疫苗类

Q1.省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示，是否可以立即实施？

A1：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，对于备案申请，省局自签收之日起5日内对备案信息进行核对并予以公示，并规定自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限）。

备案类变更可在备案公示后实施，但存在已公示的备案因未通过审查而被取消的情况，持有人应当履行变更管理的主体责任，对已公示的变更进行风险评估，充分开展研究，决定实施的时间点并承担相应的责任。

Q2.生物制品同时发生审批类和备案类关联的变更时，应如何申报？

A2：（1）同时发生审批类和备案类关联的变更，持有人可以将审批类变更和备案类变更合并申报国家局药审中心技术审评，技术审评时限按照《药品注册管理办法》第96条执行；

（2）持有人也可单独就审批类变更向国家局药审中心提出补充申请，获得批准后，再就备案类变更向省级药品监管部门提出备案。

Q3.生物制品同时关联多项变更事项时，如何开展研究工作？

A3：多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性的可能存在叠加影响。所以，对于关联变更，研究工作不但要按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等指导原则中各项变更研究工作的基本要求分别进行，还要综合考虑各项变更叠加影响所需的研究工作，一般应按照技术要求较高的变更类别开展研究工作。

Q4.生物制品上市后变更备案需要启动注册检验的判定依据？

A4：根据《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》第十八条要求，有下列情形之一的，应进行药品检验：

（一）高风险及特殊复杂剂型品种（如：乳状液型或混悬型注射液、中药注射剂、生物来源化学药品、植入剂、脂质体、微球、微乳、吸入制剂、长效、缓控释制剂、治疗窗窄的药物制剂等）变更处方工艺或生产场地，以及原料药变更工艺或生产场地；

（二）生物制品变更生产场地或处方工艺中等变更；

（三）新建生产线首个品种；

（四）药品注册证明文件要求开展药品检验；

（五）通过及视同通过一致性评价品种变更生产场地或原料药供应商，注射剂变更原辅料供应商；

（六）成品注册标准变更（文字性变更、收紧控制限度除外），变更（或新增）制剂所用原料药、辅料的质量标准分析方法（仅适用于在药品注册批准证明性文件附件载明的方法）；

（七）备案后审查或现场核查过程中，基于风险启动药品检验的其他情形。

Q5.广东省药品监督管理局2023年05月15日发布的《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》（粤药监规〔2023〕1号）第十七条药品注册证明文件有要求开展现场核查或备案后审查过程中基于风险需要启动现场核查的，应进行现场核查。请问何种情况会启动现场核查？

A5：根据《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》第十七条药品注册证明文件有要求开展现场核查或备案后审查过程中基于风险（申报品种、变更情形的风险程度，既往备案情况及申报资料提供的数据情况等）需要启动现场核查的。

Q6.持有人的名称发生非实质性变更，如何变更药品批准证明文件载明信息？

A6：依据《药品上市后变更管理办法（试行）》第十一条规定，持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，向所在地省局就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。境外生产药品上述信息的变更向药审中心提出备案。

Q7.生物制品生产在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

A7：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。生产场地信息应当在持有人《药品生产许可证》、药品批准证明文件中载明。

根据国家局药审中心2021年7月发布的《生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》，生物制品原液、成品、稀释剂生产地址应具体到厂房/车间、生产线。持有人应当按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行变更生产场地的研究验证，在《药品生产许可证》变更获得批准后，属于重大变更的报药审中心批准后实施，属于中等变更的报省级药品监管部门备案后实施。

Q8.药品再注册批准文件中载明为“长期未生产”的药品拟恢复生产时，能否发生变更？

A8：长期未生产品种申请恢复生产时，如同步发生变更，持有人应参考相关指导原则、根据变更具体情形开展研究和分类，并按规定进行变更管理，如：

（1）同步发生微小变更的，可自行以年报形式报告，另向省局提出长期未生产恢复生产申请；

（2）同步发生中等变更的，可向省局提出长期未生产恢复生产、变更备案申请；

（3）同步发生重大变更的，待补充申请获CDE批准后，再向省局提出长期未生产恢复生产申请；

（4）同步发生不涉及重大变更的生产场地变更，可同步向省局提出长期未生产恢复生产、生产场地变更、《药品生产许可证》变更（如涉及）、GMP符合性检查（如涉及）申请。

Q9.药品上市许可持有人应具备保障药品安全、有效、质量可控的责任赔偿能力，B证企业对注册资金或购买保险保额等有什么要求？

A9：按照《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）规定“责任赔偿能力应与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配”，B证持有人购买保险前应综合考虑上述因素，充分评估持有品种所需责任赔偿要求。

Q10.持有人能否将药物警戒工作委托给受托生产企业或具备条件的第三方？

A10：按照《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》第二十条规定“持有人应当建立药物警戒体系，设立专门的药物警戒部门，按照药物警戒质量管理规范等要求开展药物警戒工作”，《药物警戒质量管理规范》第十五条规定“持有人是药物警戒的责任主体，根据工作需要委托开展药物警戒相关工作的，相应法律责任由持有人承担。”持有人如需委托开展药物警戒相关工作的，应符合《药物警戒质量管理规范》相关要求。

Q11.请问可以同时委托2家药品生产企业委托生产么？

A11：在符合药品委托生产法律法规的前提下，可以同时委托2家药品生产企业生产。

Q12.化药制剂（注射液）和生物制剂是否可以共线生产？

A12：《药品共线生产质量风险管理指南》4.1.3（6）中明确：不建议生物制品与化学药品共线生产。

Q13.预防类生物制品与治疗类生物制品进行共线分装是否可行？

A13：国家药典委发布的《2025年版《中国药典》实施有关事项解读（一）》中明确：“随着近年来生物技术的蓬勃发展，新型生物制品不断上市，为满足新生物制品发展的要求，本版药典三部‘生物制品分包装及贮运管理’通则中不再明确要求预防类生物制品与治疗类生物制品不得共线分装，但这并不意味着降低了对生物制品共线分装管理的要求。”

Q14.2025年版《中国药典》有收载新方法，也有原来方法，如果直接用原来方法是不是不涉及备案，如果直接从旧方法变更新方法是否需要变更备案？

A14：如2025年版《中国药典》收载原有方法，使用原方法不涉及变更备案。如采用新方法替换原方法，建议依据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》原液和制剂替换方法的前提条件和技术要求进行评估和验证，按相应要求提出补充申请或备案报告或在年报中汇报。

Q15.执行注册标准的品种，经对比，药品注册标准收载检验项目少于药典规定或者质量指标低于药典要求的，请问此情形是否需要提出备案？

A15：根据国家药监局关于实施2025年版《中华人民共和国药典》有关事宜的公告（2025年第32号）要求：“药品注册标准收载检验项目少于药典规定或者质量指标低于药典要求的，应当执行药典规定。”持有人应当按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》以及有关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究和验证，按相应变更类别批准、备案后实施或者报告。

Q16.执行注册标准的品种，经对比，药品注册标准中收载检验项目多于或者异于药典规定的，或者质量指标严于药典要求的，请问此情形是否需要提出补充申请或备案？

A16：根据国家药监局关于实施2025年版《中华人民共和国药典》有关事宜的公告（2025年第32号），以上情形应当在执行药典要求的基础上，同时执行注册标准的相应项目和指标。

持有人是主体责任，需提供研究资料予以证明注册标准与中国药典的对比情况。

如持有人经研究评估后认为注册标准更加严格，不存在变更事项，但持有人应确保产品应同时满足中国药典的要求。如中国药典更加严格，持有人选择执行中国药典，应按《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》原液和制剂替换方法的前提条件和技术要求进行评估和验证，根据研究结果判定变更分类，按相应要求提出补充申请或备案。

Q17.生物学测定方法是指哪些方法？

A17：生物学测定方法是一类利用生物体系（如细胞、组织、生物分子如酶、抗体）等检测或量化物质生物活性的技术。主要包含免疫印迹法、免疫斑点法、免疫双扩散法、免疫电泳法、肽图检查法和外源性DNA残留量测定法等，详见2025年版《中国药典》（四部）3400生物测定法。

Q18.生物制品开展变更可比性研究的基础是什么？其研究重点主要包括哪几个方面？

A18：生物制品变更可比性研究应以既往产品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础，关注工艺、质量和稳定性可比性，必要时应对额外的控制参数、质量扩展表征以及可能引入的新杂质等进行研究。

Q19.新建新工作细胞库，制备方法完全符合制检规程规定，质量标准未发生改变，是否为微小变更？

A19：持有人可按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（一）原液-A、表达载体、种子批及细胞库-新工作细胞库的前提条件进行评估，如是否由之前批准的主种子批/主细胞库制得、是否涉及代次的变更等，经充分评估后确认变更管理类别。

Q20.中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

A20：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，持有人应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，一般效期末需进行全检。

Q21.某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，是否认可？

A21：变更药品有效期应考察一定时期内连续生产三批产品的稳定性数据，确保三批产品均符合要求且具有批间一致性。

Q22.药品长期稳定性考察的测试时间点中国药典有规定，但药品持续稳定性考察的时间测试点没有规定，药品有效期为24个月，是否可以设置为有效期的开始点（0个月）、中间点（12个月）和结束点（24个月）？

A22：GMP第二百三十五条规定，考察批次和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。一般情况下，3个考察时间点不能较好满足趋势分析的需要，建议基于风险评估形成持续稳定性考察方案。

Q23.某生物制品原液工艺过程的病毒灭活后收集液、阴离子交换层析上样液等纯化过程中间产品暂存温度由“18-26℃”调整为“5-26℃”，不涉及纯化工艺及生产过程操作参数等变更，经评估，变更不影响产品关键质量属性，依据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》，评估为微小变更是否合理？

A23：中间产品暂存温度由“18-26℃”调整为“5-26℃”，属于贮藏条件放宽，不符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》“（一）原液-G.贮藏条件和贮藏期-贮藏条件-贮藏条件的改变”中的微小变更前提条件，建议按较高变更管理类别开展研究工作。

Q24.生物制品制剂改变储存条件（2-8℃变成室温），属于什么类型的变更？

A24：生物制品制剂贮藏条件由2-8℃变更为室温，属于贮藏条件放宽的情形，依据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（二）制剂-H、贮运条件和有效期要求，应按重大变更报药审中心补充申请。

Q25.培养基变更成分应如何考虑？

A25：培养基成分的变更需评估是否涉及关键成分，是否影响产品关键质量属性等，并按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中培养基变更的情形进行变更评估，考虑变更分类。

Q26.生产用原材料的供应商变更类别应该如何确定？

A26：持有人应按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》“五、生物制品常见变更分类及技术要求-（一）原液-B、培养基和生产用原材料”确定变更类别。生产用原材料供应商变更中重点关注以下内容：是否动物来源（外源因子污染的安全性风险）、是否关键成分（考虑成分作用、用量、用于的生产工艺、对工艺的影响、质量研究和质量控制要求等）、是否影响产品关键质量属性（考虑原材料本身的特性，非仅研究后结果）、原材料结构是否复杂（考虑是否为聚乙二醇、脂肪酸链等结构复杂的物料），是否关联生产用原材料检定项目和标准（结构复杂的原材料）。

Q27.某生物制品拟增加新生牛血清(动物源材料)供应商，请问此变更研究需要关注哪些方面？

A27：持有人应充分评估拟增加的新生牛血清（动物源材料）是否符合药典标准，确保变更前后新生牛血清及培养基的质量标准及质量控制要求不降低，并科学制定工艺确认研究方案，证明变更前后来源的新生牛血清配制而成的培养基的适用性以及原液、制剂的质量和稳定性可比。

Q28.新增培养基供应商，与现使用的培养基成分及配方完全一致，自评为中等变更，是否合理？

A28：拟新增的培养基与现使用的培养基成分及配方完全一致，仅供应商变更，符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》“（一）原液-B、培养基和生产用原材料-培养基成分变更中等变更的前提条件（①关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变；②不影响产品关键质量属性）。一般情况下，不同厂家培养基成分会有差异，持有人应充分评估新旧供应商培养基成分及配方的一致性和变更是否影响产品关键质量属性和稳定性。

Q29.某单抗注射液的原液下游澄清收获步骤缓冲液用冰醋酸、氯化钠；下游纯化步骤中缓冲液用三水醋酸钠、调节pH用氢氧化钠，增加该4种物料供应商，新增物料质量标准和控制不低于现行使用原材料。参照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》原液“B、培养基和生产用原材料-非动物源材料”，初评为微小变更是否合适？

A29：根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（一）原液-B、培养基和生产用原材料-非动物源材料的微小变更前提条件（②不影响产品关键质量属性；③非关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变；⑦非培养基成分。聚乙二醇（PEG）、脂肪酸链等结构复杂的生产用原材料除外；⑧例如从A盐更换为作用机理类似的B盐；或者不改变物质种类只改变供应商），可认可为微小变更。持有人应充分考虑多项变更同时发生时对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响，科学拟定变更研究方案，按照指导原则开展相关研究及评估工作。

Q30.某注射剂拟变更生产组件（如垫片、硅胶管等）供应商，变更指导原则中未有明确说明，可否按微小变更处理？

A30：持有人应充分评估生产组件的作用以及对产品质量的影响程度。如属于生产中直接接触产品的组件，建议参照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中生产中直接接触材料及容器的变更前提条件、技术要求进行评估和研究。如不属于生产中直接接触产品的组件，建议持有人评估此变更是否引起生产组件材质、尺寸、大小等变更，是否影响管道相容性，以及是否影响产品的无菌保障水平。根据变更对制剂质量的影响研究结果，判定变更类别。

Q31.原液除菌过滤工艺中，现有滤器材质不能耐受辐照灭菌，目前除菌过滤器为蒸汽灭菌。为了提高无菌保障水平，实现除菌过滤器组件PUPSIT，需更换为可耐受辐照灭菌材质的除菌过滤器，组装为一次性除菌过滤器组件。请问更换滤器材质和滤器灭菌方法（由蒸汽灭菌改为辐照灭菌）以实现PUPSIT的变更，应属于何种变更情形？

A31：该变更除涉及过滤器材质和灭菌方式变更外，为实现PUPSIT需要组装为一次性除菌过滤器组件，可能关联生产工艺设备（包括一次性设备）变更。建议持有人按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（一）原液-F、生产中直接接触材料及容器，同时考虑是否关联生产工艺设备等变更，按其中最高的变更类别进行级别确定，参考各项变更要求分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究。应关注拟变更的除菌过滤器和一次性过滤器组件可能带来的可提取物/浸出物风险、无菌保障风险。

Q32.变更原液前端层析填料的供应商，保持相同的工艺条件及工艺性能，按照指导原则定义为中等变更是否合理？

A32：变更层析填料供应商，可能涉及分离、纯化工艺和过程控制等相关变更。持有人应明确相关变更符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更前提条件，如是否对相容性、关键质量属性、病毒清除和/或灭活工艺效果、工艺杂质、中间产品/原液/制剂质量和稳定性等产生影响，以确定变更级别并开展相关充分的变更研究。

Q33.拟增加注射液用卤化丁基橡胶塞（溴化）的供应商，但新增供应商该包材名称为“注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞（溴化）”，与原包材名称“注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（溴化）”仅名称不同，材质和执行标准相同，能否按“直接接触药品包装材料增加供应商”的微小变更进行管理？

A33：持有人可按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（二）制剂-G、包装系统中关于“变更直接接触的包装材料和容器”的情形及前提条件进行评估，符合“替换或增加供应商”的微小变更前提条件，且验证研究符合相关技术要求的可按微小变更进行管理。

Q34.制剂产品使用的包材（西林瓶+胶塞），新增供应商以后，在开展包装系统密封性研究时，是否需要对多个供应商之间交叉组合使用的情况分别进行3批研究？

A34：变更注射剂的包装材料和容器的供应商，需重新评估包装系统的密封性，并对检漏方法进行方法学验证或确认，可参考国家药典委员会2024年12月发布《无菌药品包装系统密封性指导原则》（征求意见稿）。原则上应对商业生产用新旧包材（玻璃瓶+胶塞）交叉组合情形开展密封性研究后提交备案。

Q35.生物制品原液变更原液储存用的一次性储液袋供应商，经评估为微小变更，是否合理？

A35：持有人可根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（一）原液-F、生产中直接接触材料及容器确定变更类别。持有人应充分评估变更前后的一次性储液袋是否等效（包括转运稳定性研究等）、变更前后容器的灭菌工艺是否不变、不增加可提取物/浸出物风险等。

Q36.新增原液生产过程中一次性生物反应袋、中间产品过滤器、深层滤器及原液储液瓶的备选供应商，变更前后将确认等效且不增加可提取物/浸出物风险，不改变灭菌方式，是否可评估为微小变更？

A36：持有人可按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（一）原液-F、生产中直接接触材料及容器进行变更评估确定管理类别，应关注不同供应商包装容器的材质变化、多个与药液直接接触的一次性组件和包材变更带来的浸出物风险，并按技术要求完成相应的研究及验证工作。

Q37.制剂生产用一次性灌装袋厂家变更供应商，变更前后，灌装袋的尺寸相似、操作原理相同、与药液接触层的材质不变，且不对其他设备造成影响，灌装袋在制剂生产过程中的功能是半成品的暂存，变更灌装袋厂家不影响产品的生产工艺及操作参数，初步评估不对产品的质量产生不良影响，拟按照微小变更进行评估是否可行?

A37：不同厂家的一次性灌装袋的生产工艺（如聚合工艺、加工条件）、质量标准、添加剂配方（如抗氧化剂、稳定剂、爽滑剂等）、袋子接口设计和管路连接方式可能存在差异，在实际生产操作中可能引入新的风险点和相容性问题。

建议持有人参照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中（二）制剂-C、生产工艺设备（包括一次性设备）和制剂-G包装系统直接接触药品包装材料和容器的变更情形确定变更类别。持有人应充分考虑是否关联其他设备变更，及变更前后一次性灌装袋设计是否相似，关注一次性灌装袋变更前后材料等同性评估、相容性研究、密封性测试、物料兼容性测试、工艺验证、稳定性研究等研究结果，研究工作应按照技术要求开展相关研究工作。

Q38.注射剂直接接触药品的包装材料和容器的尺寸和/或形状变更，是否需要重新进行无菌模拟灌装实验？

A38：直接接触药品的包材和容器的尺寸、形状变更可能会对产品生产的无菌保障水平产生影响，持有人需要重新进行无菌模拟灌装试验。

Q39.发生“C、生产场地、规模和工艺”中“分离、纯化工艺（3.2.S.2.2）”变更时，前提条件④（该变更不对病毒清除和/或灭活工艺效果产生影响）是指所变更工艺不涉及病毒清除和/或灭活工艺效果，还是指所变更工艺未对病毒清除和/或灭活工艺效果产生影响。例如：我司拟新增相同病毒去除效果的除病毒过滤膜包，应属于重大变更还是中等变更？

A39：关于新增除病毒过滤膜包的变更，持有人应对变更后除病毒过滤膜包进行充分研究验证。根据研究验证结果评估变更除病毒过滤膜包是否对相容性、病毒清除效果、产品质量安全产生影响，并由此确定变更管理级别。

Q40.生物制品生产企业计划全面替换现有消毒剂，启用全新的消毒剂品种，请问该类变更是否属于对药品质量存在潜在重大影响的重大变更？

A40：消毒剂变更对药品质量存在潜在影响，包括新消毒剂的残留可能对产品产生污染或稳定性等影响，持有人应对不同类别产品重新进行清洁验证，根据所涉及的物料合理确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准，同时应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物，建议严格按照GMP的变更控制相关要求进行管理。

Q41.如何理解指导原则中的“同等设备”？

A41：《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中明确“同等设备”一般为设备设计相似、操作原理相同、采用相同或更高等级的产品接触材料制造的生产设备。

Q42.新增两台同等的1000L生物反应器，生产工艺及物料和其他设备未发生变化，是否按微小变更？

A42：生物反应器应属于关键生产设备，持有人应充分考虑不同生物反应器设备部件结构的差异（如搅拌系统、通气系统、温度控制系统、溶液供应与控制系统、传感器与监测系统、控制与数据采集系统等）对细胞的表达水平产生影响以及是否关联细胞培养工艺等关键工艺参数的变更，综合评估变更前后细胞培养参数、原液质量等的可比性。建议持有人按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（一）原液-C、生产场地、规模和工艺-生产工艺设备中较高的变更类别进行管理，并按技术要求完成相应的研究及验证工作。参考国家药监局食品药品审核查验中心发布的《工艺验证检查指南》《药品GMP指南无菌制剂下册》等指南，基于设备的等同性评估以及已完成的相关确认（如IQ、OQ等）等方面综合评估合理制定工艺验证方案。

Q43.生物制品变更原液生产规模的中等变更情形，质量对比研究需要提供变更后几个批次？

A43：根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，除特殊要求外，应对至少三批变更后商业生产规模的原液和制剂（若对制剂有影响）进行质量分析和稳定性研究，并与变更前数据进行可比性研究。

Q44.培养基灌装模拟试验是否要对生产品种所使用的西林瓶所有规格（2ml、7ml）都进行3批次的模拟灌装？还是可以采用评估的方法选择7ml进行2批次，2ml进行1批次，或者7ml进行3批次，2ml进行1批次？

A44：如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性，应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验，并采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小、产品类别、灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。

Q45.某生物制品制剂生产，同一注射剂生产线使用不同大小的容器（如不同规格的管制瓶），无菌工艺模拟试验应选择何种规格进行?

A45：参考《药品GMP指南（无菌药品）》，在初始验证时要求至少成功完成3次连续的无菌工艺模拟试验，可以进行两次最大规格容器和一次最小规格容器的培养基模拟灌装试验，在之后的周期性半年度内培养基模拟灌装试验可经过风险评估采用轮换的方式，每次挑战一种规格进行验证。

若同一生产线上生产多种容器密闭系统有显著差异的产品，或同一生产线上生产的容器密闭系统产品的生产工艺之间有显著差异时，需考虑对每种容器密闭系统或无菌工艺过程进行初始验证和周期性验证，经风险评估后综合挑战无菌风险最高的生产条件，必要时高风险产品应增加每种规格的无菌模拟试验批次。

Q46.工艺验证要求至少进行连续三批次的工艺验证，如何正确理解“连续三批”的含义？

A46：通常应当按验证方案在商业规模生产条件下至少进行连续三批成功的工艺验证，连续三批一般是指批号连续的三批，在一段时间内完成，以避免人员、环境等因素造成差异。

一般首次工艺验证应当是连续的批次，中间不穿插其他产品的生产。建议参考国家药监局食品药品审核查验中心发布的《工艺验证检查指南（征求意见稿）》、FDA工业指南《工艺验证：一般原则与规范》、PDA TR60《工艺验证：生命周期方法》等指南制定验证策略，开展工艺验证。

Q47.在生物制品连续三批工艺验证实施过程中，其中一批次出现偏差（例如：种子扩增阶段时，设备故障或人员操作失误;5000L培养阶段出现反应袋破损），是否需要重新进行三批工艺验证？

A47：药品GMP《确认与验证》附录，第二十四条“企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证”。工艺验证中出现偏差是否需要重新开展三批工艺验证，应考虑是否涉及生产工艺不稳定、关键设备运行不稳定、关键质量属性可接受限度不合理、关键工艺参数范围不合理等影响因素，并基于具体偏差调查的根本原因进行判定。

Q48.生物制品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

A48：根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更有效期的技术要求中已明确对质量标准、说明书和包装标签样稿内容进行相应的修订，建议持有人进行有效期变更申请时同步申请说明书、包装标签的变更，待产品变更有效期后变更完成后则无需重复申请备案。

Q49.疫苗药学变更中何为“关联变更”？针对关联变更的研究和管理应注意哪些方面？

A49：关联变更指一项变更伴随或引发的其他变更。由于疫苗体系复杂、组分间可能存在相互作用，需重点关注关联变更及其累积风险。关联变更的研究和管理应注意但不限于以下方面，如需参考各项变更要求分别开展研究工作，并开展总体可比性研究；按照其中最高的变更类别进行归类；必要时需收集关键中间产物、原液和制剂等不同阶段数据，论证对制剂安全性、有效性和质量可控性的叠加影响。

Q50.疫苗生产过程中的纯化中间产品未改变储存条件，按照已批准的稳定性考察方案进行考察后符合要求，是否可以延长有效期？是否属于微小变更？

A50：持有人可按照《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》中其他变更（原液）-中间产物或原液贮藏期变更进行评估，应符合前提条件（?中间产物或原液的包材及贮藏条件未改变；?按照已批准的稳定性研究方案进行稳定性试验；?已有涵盖拟定贮藏期的完整长期稳定性数据，该稳定性数据来自至少连续三批商业规模中间产物、原液，稳定性研究中未观察到显著变化）的。持有人应按照技术要求完成相应的研究验证工作，建议关注效期末中间产品和/或原液对制剂稳定性的影响，符合要求的可以延长有效期。

Q51.疫苗生产过程中的纯化中间产品的储存条件由室温改为2-8℃，是否需要报备案？

A51：持有人可依据《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》中其他变更（原液）-中间产物或原液贮藏条件变更进行评估，中间产品的储存条件由室温改为2-8℃属于在拟定的温度范围内缩紧，如同时该变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关，则符合微小变更的前提条件，可按微小变更进行管理。如直接涉及药品注册批准证明文件及其附件载明事项或者内容的微小变更，则应按照备案进行管理。

Q52.按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》-A、表达载体、种子批及细胞库-新工作细胞库的要求，采用已批准主细胞库进行新工作细胞库制备，新工作库按原方法建立后预计PDL（细胞倍增次数）与原批准代次存在差异，是否可定为微小变更？

A52：参照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》五、生物制品常见变更类别及技术要求（一）原液（3.2.S）A、表达载体、种子批及细胞库-生产用种子批及细胞库（3.2.S.2.3）-新工作细胞库的微小和中等变更前提条件中，⑤新工作种子批/新工作细胞库代次不超过之前批准的代次。如涉及新工作细胞库超过前批准代次，应按重大变更申报补充申请。

Q53.流感病毒疫苗毒株变更的考虑应该包括哪些？

A53：疫苗生产企业使用WHO推荐的季节性流感疫苗病毒株进行的年度更新原则上属于中等变更。对于常规的年度更新，疫苗持有人应根据《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》相关要求，提交更新毒种相应的研究资料，并应开展质量回顾、稳定性研究回顾，以相关平台知识支持流感毒株成分的年度变化。与年度更新无关的其他流感疫苗相关变更，应按照正常的上市后变更开展研究。

Q54.疫苗变更铝佐剂供应商属于什么类型的变更？

A54：依据《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》中成品生产工艺-佐剂变更（来源、生产工艺等）中等变更的前提条件为：①生产工艺无重大变更；?佐剂类型为含铝佐剂；?铝佐剂质量特性不因变更而发生变化；?生产商未发生变更，变更后工艺参数不超出已验证范围。变更铝佐剂供应商的情形不符合前提条件?，应按重大变更报药审中心补充申请。

Q55.按生物制品管理的体外诊断试剂，当原料或辅料发生供应商变更时，需进行三批变更后试剂的性能验证，请问对验证批次的生产批量是否有要求？

A55：对于研究用样品，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中明确了为支持药学重大变更，可比性研究样品一般应包括至少连续三批变更后商业规模生产产品。若减少研究批次或缩小研究规模，应在科学和风险评估的基础上，提供充分依据。因生物制品自身特点不同，变更事项不同、变更程度不同，生物制品上市后药学变更带来的潜在风险会有所差别，持有人可结合变更产品的特点，参考上述要求，制定科学合理的研究验证计划。

Q56.关于制剂生产用设备的清洁验证是否必需进行三批的清洁验证？还是在确定风险可控的前提下，验证1批也可以？

A56：根据药品GMP附录《确认与验证》第四十条规定，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。

Q57.请问对于无菌制剂，更换胶塞清洗灭菌机后（胶塞的类型没有发生改变）是否需要重新进行工艺验证？还是通过胶塞机设备确认+胶塞灭菌效果验证（PQ）就可以，而不用进行工艺验证呢？

A57：无菌制剂更换胶塞清洗灭菌机后，应对胶塞清洗灭菌设备进行完整的确认，即IQ、OQ和PQ，PQ包括胶塞清洗和灭菌效果确认。持有人应充分评估胶塞类型、批量和参数等变更情况并结合品种的生产工艺和风险确定是否需要进行工艺验证。

Q58.获得注册批件的品种，在上市前GMP符合性检查前是否需要再次进行连续3批次成功的工艺验证（之前的工艺验证在有效期内）？批准的批量是600L，是否可以在GMP符合性检查时直接扩批至2000L?

A58：（1）持有人应结合批准的制检规程相关信息、目前实际生产条件与工艺验证批的相关参数及生产条件进行充分的评估后，根据GMP及其附录、《药品上市后变更管理办法》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等要求，判断是否需要再次进行连续3批次工艺验证。

（2）GMP符合性检查时企业应按照批准的处方工艺标准进行相应生产管理，对于批量变更应按照变更管理相关要求进行处理。

Q59.治疗类生物制品是否可以进行委托生产？

A59：根据《中华人民共和国药品管理法》第三十二条药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。

药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。

药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。

持有人还应严格遵守《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》等规定。

血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。

Q60.药品生产现场检查结束后，被检查单位对现场检查提出的缺陷项整改有何要求？

A60：根据《药品检查管理办法》（试行）规定，整改报告应当至少包含缺陷描述、缺陷调查分析、风险评估、风险控制、整改审核、整改效果评价等内容，针对缺陷成因及风险评估情况，逐项描述风险控制措施及实施结果。

被检查单位按照整改计划完成整改后，应当及时将整改情况形成补充整改报告报送派出检查单位，必要时，派出检查单位可以对被检查单位整改落实情况进行现场检查。

Q61.药品生产现场检查结束后，整改报告完成时限是多少？

A61：根据《药品检查管理办法》（试行）规定，现场检查结束后，被检查单位应当在30个工作日内针对缺陷项目进行整改；无法按期完成整改的，应当制定切实可行的整改计划，并作为对应缺陷的整改完成情况列入整改报告，整改报告应当提交给派出检查单位；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。

Q62.GMP是否允许生物制品原液的合批，可否按照ICH Q7（Q7适用范围包括化学药品和生物制品）规定的原则进行不同批次的混合?

A62：GMP生物制品附录第四十六条：为保证上市产品的溯源和追踪，半成品配制应来源于一批原液，若采用多批次原液混合配制单批半成品，应符合2025年版《中国药典》等相关规定。

Q63.生物制品的注册批件及附件制检规程上没有规定原液是否能合批，已上市变更指导原则也没有原液合批的相关内容，那么对于原液合批进行哪些研究？

A63：注册批件和制检规程未明确原液合批，如合理排产可以满足商业化供应，原则上不鼓励多批次原液合并进行常规制剂生产。如不可避免需要合并操作，可以根据2025年版《中国药典》及《工艺验证检查指南》中生物制品的多批原液混合生产制剂的验证相关要求，在良好的工艺控制和质量管理体系保证每个批次的样品符合要求并开展混批的工艺验证，制定混批的原则等研究同时参考ICH Q5E等指导原则开展充分的可比性研究，确保混批操作不会对产品生产和质量控制产生影响。

持有人应充分考虑原液合批的变更是否关联如原液或制剂的批量扩大、生产工艺设备、工艺步骤及工艺参数等变更，并依据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等要求，综合评估变更管理类别，按照技术要求完成相应的研究及验证工作，并按照有关规定进行补充申请、备案或报告。

Q64.ADC的原液是否可以多批原液混合进行制剂生产？

A64：依据2025版《中国药典》中的《人用抗体偶联药物(ADC)制品总论》。ADC成品应符合“人用重组单克隆抗体制品总论”相关部分要求。ADC成品原则上应来源于一批原液，不同批原液合批制为成品的，应评估可能存在的风险并经批准。另根据《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》，由于ADC产品的异质性高、工艺复杂，生产过程中应尽量避免混批操作。

Q65.某企业计划实施药品追溯系统，在产品包装标签上新增追溯码标识，请问此变更研究需要关注哪些方面？

A65：药品标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（24号令）要求，并不得超出已核准的药品说明书范围。增加药品追溯码标识不应影响原有标签信息的清晰可读性，添加方式（如印刷、贴标）不应影响产品稳定性或使用性能（例如：不引入新试剂接触风险）。

建议持有人关注新增追溯码标识对产品质量属性、包材材质、生产工艺、质量标准、产品安全性、有效性和质量可控性等方面有无影响。

Q66.生物制品发酵用培养基包括多种组分，请问这些组分在购进检验时，需要全项检验吗？是否可以进行部分项目检测？

A66：对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但关键项目应该进行检验。如已采用部分项目检验，应定期进行全检，将自检项目与出厂项目对比。

Q67.生产过程中的连续监控可以采用人工加大检查频次进行吗？比如10分钟或者20分钟进行一次。

A67：依据GMP生物制品附录第六十条规定：应当对生产过程中关键工艺（如发酵、纯化等工艺）的相关参数进行连续监控，连续监控数据应当纳入批记录。

对生产过程中某些工艺相关参数进行连续监控，一方面是确保工艺参数在工艺过程中稳定，另一方面根据监控结果对工艺过程进行可控调节来保证工艺过程的稳定。

建议持有人采取信息化手段进行关键参数的连续监控，当人工记录方式对参数进行监控时，监控频次应以基于工艺特点和设备的运行状况来确定，确保相关数据的真实、完整和可追溯。

Q68.无菌药品附录中提到，应当对微生物进行动态监测，监测方法包括：沉降菌法、定量空气浮游菌采样法、表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等，日常生产中对于C+A下，无菌隔离器的表面微生物的取样可不可以只用接触碟法、不用棉签擦拭法？

A68：表面微生物的检测方法必须考虑取样的准确性和代表性，各种取样方法均有优缺点，至于具体采用何种取样法，应依据GMP及相关指导原则要求，结合实际情况综合评估确定。

Q69.生物制品生产周期较长，如何确定GMP符合性检查的时间？

A69：生物制品生产通常涉及原液和制剂两个阶段，生产工序较多，周期较长。按照国家药监局药品生产质量管理规范符合性检查工作程序，GMP符合性检查应是全面的、动态的现场检查，因此检查时应呈现关键工序的动态情况。通常情况下，生物制品关键工序包括培养、收获、纯化、除病毒、制剂配液、分装等工序，持有人可在申请GMP符合性检查前与监管部门沟通排查计划及现场检查时动态工序。

xuedaozhe

谢谢分享！