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本帖最后由 沁人绿茶. 于 2026-1-2 10:10 编辑
转自：广东省药监局审评认证中心 排版：水晶广东省药品审评检查沟通咨询问答500问分为五篇，各100问：第一篇生物制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品、放射性药品、疫苗类 第二篇化学药、化学原料药类
第三篇中成药类 第四篇医疗机构制剂、中药材、中药饮片、中药配方颗粒 第五篇药品经营、网络销售第三方平台 第二篇化学药、化学原料药类 Q101.申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，如何申请？ A101：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，其说明书、标签可一并申请，修订日期以变更批准日期或变更备案日期为准，说明书和标签无需另行再向省药监局备案。
Q102.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？ A102：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。
Q103.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？ A103：同品种多包材产品，如选择代表性包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。
Q104.化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？ A104：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用商业化批次待包装产品进行部分新包装开展研究申报，应提供科学依据，并按《工艺验证检查指南》做好后续包装工艺验证工作。
Q105.变更有效期涉及不同包材多种规格；是否要对每种包材、规格都进行研究？ A105：同品种制剂涉及不同包材，需要对每种包材进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，需在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种制剂涉及不同规格，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。
Q106.某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？ A106：企业应根据辅料性质进行评估，如辅料供应商变更可能影响产品安全性、有效性的，应按补充申请申报；如为其他辅料，依据《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》第十八条“持有人提出的备案事项有下列情形之一的，应进行药品检验：（五）通过及视同通过一致性评价品种变更生产场地或原料药供应商，注射剂变更原辅料供应商。”申请人根据实施细则应按中等变更向省局提出备案并由广东省药品检验所进行检验。
Q107.某品种目前正处于审批阶段，期间拟持有人变更，请问在审批阶段是否可先行做增加原料供应商（A状态）和生产场地变更的研究工作？原料供应商和变更生产场地的工艺验证两个变更研究可以合并一起做3批吗？ A107：（1）依据《药品上市后变更管理办法（试行）政策解读》六：拟转让的药品需要变更药品生产场地、生产工艺、处方等，可以在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人（受让方）按照变更技术指导原则要求开展研究后按要求申报补充申请、备案或报告。（2）依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更制剂生产场地情形2和变更制剂所用原料药的供应商（变更后的原料药为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理）情形，上述事项可合并开展研究验证工作后报省局备案。
Q108.变更制剂所用原料药的供应商，内控质量标准是否需要进行相应的修订？ A108：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。持有人内控质量标准应不低于原料药供应商的现行质量标准。若经持有人评估，现行内控质量标准适用于变更后的原料药，则无需修订内控标准。若原内控标准不能涵盖新原料药法定标准质量要求的，则需参考相关指导原则，进行方法学确认或验证，建立新的内控标准。
Q109.集团内某制剂品种计划申报持有人变更，持有人变更后再申报生产场地变更，请问生产场地变更的研究验证（如产品生产及稳定性研究）是否可以在申报持有人变更的过程中开展？ A109：制剂生产场地变更的样品生产等变更研究工作可以与持有人变更研究同步开展，持有人应按照相关技术要求完成研究验证工作，在持有人变更后申报生产场地变更备案。
Q110.延长有效期变更，新持有人可继续采用原持有人的研究数据吗？ A110：依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更有效期和贮藏条件情形，有效期变更主要依据长期稳定性试验结果。是否继续采用原持有人研究数据需考虑样品代表性及研究数据的可靠性。
Q111.注册申报用制剂工艺验证3批（作为注册申报批及稳定性研究批次）使用的原料药批次数是否有要求，能否用一批原料药完成3批次制剂的生产？ A111：药品注册申报用制剂工艺验证批所使用的原料药批次数没有明确要求，为更好考察工艺稳定性，推荐使用不同批次的原料药。
Q112.变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，具体指哪些内容？ A112：包材等同性/可替代性研究可依据包材的性质进行研究，例如包材的材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中的相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类：（1）先验知识的收集和风险评估；（2）药包材的保护性和功能性研究；（3）化学等同性研究；（4）安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜的风险评估方法，开展相关研究工作。
Q113.注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究？ A113：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更情形，可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的内包材，对药品的影响也不可能完全相同，故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。对于同一制剂品种多个规格，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。
Q114.某化学制剂拟延长有效期至20个月，提交了20个月的稳定性研究数据，但稳定性研究方案中未设置20个月的考察点，是否可将有效期延长至20个月？ A114：稳定性研究考察时间点应按照《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》设计，并严格执行稳定性考察方案，不应随意改变取样时间点。根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》药品的有效期应根据稳定性试验数据制定，除放射性药品等特殊药品外，有效期应以月为单位描述，一般为6个月的整倍数。
Q115.《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中药品上市后发生微小变更时，采用单点溶出度试验可以确认其是否未改变药品的质量和性能。固体制剂在场地变更关联的注册事项时，如果是微小变更是否可以只做溶出度测定比较？ A115：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更制剂生产场地应证明变更前后样品的溶出曲线保持一致。溶出曲线对比研究应按《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》要求执行。
Q116.关于减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变）的问题。 A116：减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），属微小变更类别，由持有人按内部变更控制体系进行管理，在持有人年报中报告。变更原料药经销商，原料药实际生产商未发生改变的，也属微小变更。
Q117.某化学药品的质量标准中无有关物质检查项，若延长有效期，能否不考察有关物质？ A117：此种情况应具体问题具体分析。有关物质检查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，原则上应考察有关物质。若质量标准中无有关物质检查项，应参考相关指导原则和文献（如各国药典）等，并经充分研究验证建立科学合理的有关物质检查方法，对药品进行包含有关物质项在内的稳定性研究，以支持有效期变更。对于物质基础特别简单（如无机盐类药品）或确实无法建立有关物质检查方法的，在提供充足的理论和研究依据基础上也可不考察有关物质。其他类变更，若涉及有关物质研究的，原则上与上述要求相同。
Q118.某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？ 答：申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。
Q119.某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？ A119：药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注填充物的合法来源和质量。
Q120.某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？ A120：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。
Q121.某原料药对致突变杂质进行了较充分的研究控制，且订入质量标准；但获批后生产的多个批次均未检出，能否通过备案删除致突变杂质检查项？ A121：不可以。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确规定，删除注册标准中的任何项目均属于重大变更，需向国家局提出变更注册标准的补充申请，经批准后才能实施。
Q122.针对化药制剂中等变更，按照已上市药学变更指导原则要求进行商业批规模的验证，其研究样品符合GMP放行标准，在完成备案后是否可以上市销售？ A122：根据《药品生产监督管理办法》第五十二条：通过相应上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的商业规模批次，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的可以上市销售，药品上市许可持有人应当对上述批次药品加强生产销售管理和风险管理。
Q123.原料药生产场地发生变更后，如何对药品注册批准证明性文件上有关信息进行更新？ A123：原料药生产场地变更获得批准后，申请人按照技术指导原则的要求提出备案或报告，并及时在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台更新变更信息。变更信息更新情况可到国家药品监督管理局公众信息网“境内生产药品备案信息公示”栏查询。
Q124.某普通口服固体制剂新增原料药供应商，拟将原料粉碎工序前置至原料供应商，属于哪类变更？ A124：原料的粉碎预处理直接影响原料的粒度分布，对物料的流动性、粉体学特性、混合的均匀性、制剂成型等会有影响并可能影响药物的溶出行为。申请人提出由自行粉碎变更为外购经粉碎后的原料药应充分研究并评估粉碎工艺的异同，储运过程对粉碎后原料药的影响、粉碎后原料药的稳定性等，建立相应中控指标，确保投料时原料的粉体学特性、原料与辅料混合特性、制剂成型等不受影响，不影响制剂溶出行为，必要时报补充申请。
Q125.在中等变更中稳定性研究批次可以是1-3批，研究者是否可以根据不同产品情况或者变更类型进行1批还是3批?如发生原料药供应商变更时，某药品有不同浓度的两个规格，稳定性研究是否可以一个规格3批，一个规格做1批? A125：（1）指导原则对稳定性的研究批次和时间给了一定的范围，企业可以根据自己的产品特点评估研究批次； （2）根据国家药审中心发布的《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》，当变更前后原料药质量一致时，可对采用变更后原料药生产的1批制剂进行加速及稳定性考察。 （3）不同浓度、不同规格产品可参考相关稳定性研究指导原则来进行稳定性研究设计。
Q126.（1）已上市原料药目前执行的标准为中国药典标准，已批准的注册标准是在中国药典标准的基础上增加了残留溶剂的控制，现在想对残留溶剂的分析方法进行优化，属于哪一类变更? （2）按照成品的注册标准，更换了一根效能相当的色谱柱，并对流速进行了调整，调整范围是符合中国药典(2020)中色谱参数允许调整范围，是否可以作为中等变更? A126：（1）如在中国药典四部通则0521气相色谱法色谱参数允许调整范围内，且经过方法学验证的，可自行变更。如变更检验方法，应按重大变更申报补充申请。 （2）如果该产品注册标准中关于色谱柱有“或使用效能相当的色谱柱”相关描述，在注册的时候已做过相关研究工作，可以作为中等变更申报。如果原来标准是可行的，增加相关检测项目属于中等变更，如果原来的标准存在缺陷而增加检测项目属于重大变更。
Q127.同一生产厂家生产的药品规格相同但包装规格不同，其内包装设计可以不一样吗？（比如铝塑板使用的铝箔标签设计、乳膏剂的铝管标签设计） A127：根据《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》第二十一条：同一药品生产企业生产的同一药品，若药品规格和包装规格相同，其标签的内容、格式及颜色必须一致。药品规格或者包装规格不同的，其标签应当明显区别或者规格项明显标注。
Q128.原料药起始物料供应商变更，是否可以只做起始物料变更前后质量研究，还是要做原料药的质量对比? A128：应对变更前后的起始物料和原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后原料药的杂质谱、关键理化性质等保持一致。
Q129.原料药生产发生晶型转变，通过返工重新获取核准的晶型，注册文件中没有上述文件，请问商业化生产后上述返工重制加入注册文件属于什么类型变更? A129：如果原料药的晶型在标准工艺操作下发生转晶，则需考虑现行的生产工艺是否存在一定的缺陷，应深入研究转晶的原因，改进生产工艺，考察转晶的原因，进行目标晶型形成的工艺研究，按照重大变更来申报。
Q130.对溶液类制剂处方中辅料的变更是否有可参考的相关指导原则? A130：除了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》列举的三种剂型，剩下的辅料的种类和用量变更都属于重大变更（着色剂、矫味剂除外），其他的技术等级、供应商还有质量标准的变更应结合剂型自身的特点进行风险评估并结合指导原则列举的三种剂型来进行分类。
Q131.多个品种变更生产场地，检验是基于风险还是都需要检验。 A131：依据《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》第十八条，高风险及特殊复杂剂型品种、原料药、生物制品、通过及视同通过一致性评价品种变更生产场地，持有人提出备案的同时应由广东省药品检验所进行检验。
Q132.鼻喷雾制剂的定量给药装置供应商变更是否按吸入制剂的给药装置，属于中等还是重大? A132：应确定该鼻喷雾制剂是否属于吸入制剂，如果是作用于鼻腔局部发挥作用，则风险相对较小，可按中等变更；如为吸入制剂，应按重大变更。
Q133.某制剂想转移到子公司生产，请问是走补充申请还是场地变更或者是关联变更? A133：药品生产场地注册管理事项变更涉及药品生产监管事项变更（含委托生产）的品种，其生产场地变更注册备案应按《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》第五章第二十四条执行。
Q134.某品种已获得国家局上市批准，现拟新增生产场地。目前药品上市许可持有人已拿到增加新生产场地的生产许可B证，是否需要新增生产场地企业拿到生产许可C证后，药品上市许可持有人才可提交变更备案资料？还是药品上市许可持有人的生产许可B证即可提交备案资料？ A134：药品生产场地注册管理事项变更涉及药品生产监管事项变更的，按一般程序应在药品生产监管事项变更获得批准后，方可申请药品生产场地注册管理事项变更；为提高药品上市后变更备案效率，优化工作流程，可按我省《实施细则》提出预审服务。
Q135.为什么在《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更注册标准章节没有微小变更，都是中等或者重大变更? A135：注册标准是非常重要的文件，是作为批件的附件具有法律效力的文件，是上市后监管、抽检等所依据的重要文件。如果内容发生变更，监管部门应该要及时了解，以便更加准确的开展监管工作，所以没有微小变更，年报可能有一定的滞后性，有可能在监管过程中会发生一些不必要的矛盾或误会。
Q136.变更制剂所用原料药的供应商，变更后原料药无新增杂质，各项理化性质一致或更优时，是否可以按微小或者中等变更不做稳定性研究? A136：依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》以及《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》，应对变更前后的原料药质量进行全面的质量对比研究，并对采用变更后原料药生产的制剂进行加速及长期稳定性考察。
Q137.片剂增加刻字（非功能性）的变更分类是什么，微小还是中等？印字后质量标准外观项会有改变，涉及质量标准的变更是微小还是中等？ A137：（1）依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》五、变更制剂生产工艺微小变更情形，在片剂表面增加、删除或修改印字、标记等属于微小变更，但功能性刻痕除外。 （2）依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》八、变更注册标准中等变更情形，经企业评估仅是注册标准中文字描述的变更，不涉及检验方法、限度等的变更，可向省局报备案。
Q138.同一生产地址新增生产线，口服制剂生产线转移，工艺处方保持一致，批量扩大，按要求进行了GMP检查，生产许可证载明了变更情况，应该怎么申报? A138：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，批量变更（不涉及特殊剂型制剂的批量变更）可关联生产场地变更向省局申报备案。如涉及重大变更，应按补充申请申报。
Q139.能否用已经确定工艺且经检验合格的原料药中试批次进行制剂的工艺验证，原料药未完成工艺验证。 A139：建议采用已完成工艺验证的商业化生产批量的原料药，进行制剂工艺验证。
Q140.拟变更口服溶液剂过滤器，过滤的压力根据工艺验证结果而定。该变更是属于中等变更还是微小变更，需要开展哪些研究工作？ A140：根据《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》，企业应结合制剂处方、生产工艺、关键质量属性等因素综合评估更换过滤器的过程控制，应满足原设计该步骤的质量控制目的，未额外引入风险，评估是否需开展相容性研究等，依据评估结果开展相关研究。
Q141.肠溶胶囊有三个药层，能不能按照普通制剂来进行变更分类?怎么判定是复杂工艺的特殊制剂? A141：目前没有法规及指导原则对于复杂工艺缓控释制剂及肠溶制剂的明确定义和范围，对于批量变更，一般认为凝胶骨架片或装肠溶胶囊壳的肠溶胶囊为工艺较简单的，其余为复杂工艺的特殊制剂，如：如某制剂采用微丸包肠溶衣后压片的工艺应为工艺复杂的缓控释制剂或肠溶制剂，批量变更应属重大变更。
Q142.如果新获批的是视同通过一致性评价的仿制药，在说明书及包装标签上添加“通过一致性评价”标识需向省局备案吗？ A142：依照《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，按国家药品监督管理局公告要求统一修订说明书（包括使用“一致性评价”标识）属于中等变更，需向省局备案。
Q143.新获批药品，根据批件附件说明书，标签样稿，首次设计修改说明书及包装标签需要向省局备案吗？ A143：如不涉及实质内容变更，仅涉及药品的包装标签颜色、图案、注册商标、说明书和包装标签的尺寸变更、对包装标签文字在说明书范围内的变更以及变更防伪标识条码、增加电子监管码、二维码等，持有人可按照药品说明书标签管理相关规定自行修改，无需再进行备案。
Q144.固体制剂车间使用两种包衣设备，设备的控制精度和部分参数不同，拟使用同一控制精度和型号的设备用于原来产品的生产，变更需要考虑哪些内容及变更分类。 A144：从两种不同型号的包衣设备统一为一种包衣设备有利于提高包衣工艺的可控性，建议企业根据包衣工艺控制等历史数据选择包衣性能较优的设备进行生产，并进行包衣工艺验证。经研究变更前后产品质量、释放行为一致的可按微小变更在年报中报告。
Q145.对于化学OTC产品，如果发生了辅料种类变更属于微小变更，按规定在年度报告中报告即可，对于此类品种，按规定又需要对药品说明书和标签中成分项内容进行修订，请问此种情形是由企业自行修订说明书和标签中成份项内容，在年度报告中报告，还是要报省局备案，如果是备案，企业应该如何提供辅料变更的依据? A145：根据指导原则，辅料种类的变更一般属于重大变更，着色剂、矫味剂的变更除外。修订OTC产品说明书和标签中成份项内容报省局备案。
Q146.新增硬脂酸镁辅料供应商，如制剂处方工艺信息表中硬脂酸镁内控标准按中国药典标准制定和执行，针对新增的硬脂酸镁质量标准，是按中国药典还是必须按新增厂家的登记标准进行制定？ A146：若新增硬脂酸镁辅料供应商登记标准涵盖中国药典标准，且较中国药典更严，应按供应商登记标准执行。
Q147.在包装中增加干燥剂或吸氧剂，指导原则未明确变更类型，从增加产品保护性方面，是否可认为是微小变更? A147：干燥剂和吸氧剂属于直接和药品接触的包装材料，如使用没有登记号或者登记号为“I”的品种应按补充申请办理，如登记号为“A”的可按中等变更办理。变更应对合理性、必要性进行评估，同时考虑使用干燥剂或吸氧剂对药品安全的影响，提供已上市相同给药途径、相同剂型产品中已有使用依据，并对变更后的产品开展稳定性研究，必要时进行相容性研究。由于产品质量降低而引起在包装中增加干燥剂或吸氧剂的情形需另作考虑。
Q148.关于《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》第十九条提及的预审服务，申请人申请的具体流程及所需要提交的文件有哪些？
149.通过仿制药一致性评价品种的信息，如何查询？
Q150.增加药品规格能否按照仿制药上市许可申请进行申报？ A150：根据《药品注册管理办法》及其相关规定，增加药品规格为补充申请事项。
Q151.关于微型片剂的直径是如何定义的？ A151：为规范和指导化学药品微型片剂的药学研究与评价，药审中心组织制定了《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》，2024年2月7日正式发布施行。该指导原则适用于新药和仿制药的药学研究，明确微型片剂（Mini-tablets，简称微片）直径通常小于3mm，一般为多单元型制剂。 此前药审中心2020年12月31日发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》中第8页“微片”注释中关于“微片系指直径不大于4mm的片剂”是引用2012年WHO技术报告《Development of paediatric medicines:points to consider in formulation》相关信息。 申请人自2024年2月7日起，应按照《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》开展化学药品微片的药学研究。
Q152.药品注册证书或批准通知书中明确要求补充研究后按照补充申请申报的，申请人经评估认为风险比较小，可以完成研究后备案吗？ A152：药品注册证书或批准通知书中明确要求补充研究后按照补充申请申报的，申请人应按照药品注册证书或批准通知书的要求，申报补充申请。
Q153.化学药品生产工艺中如存在中间产品暂存情况，应提供哪些资料？ A153：依据《化药口服固体制剂中间产品存放时限研究技术指导原则》，应提供中间体暂存的具体条件、时限及其支持性研究资料，具体研究应结合剂型特点、工艺特点、暂存时间等选择具有代表性的考察指标。注意考察指标的合理性和全面性。
Q154.原料药生产工艺过程中涉及溶剂回收利用如何开展相关研究工作的问题？ A154：首先，应对溶剂回收利用可能引入的风险进行分析，如溶剂相关杂质和使用此溶剂的反应步骤可能带入的杂质的残留和蓄积，需特别关注在中间体质量标准中研究未控制的杂质。其次，应根据风险分析以及研究情况拟定严格的回收溶剂质量标准，提供标准限度制定依据。如必须使用回收溶剂，需明确回收溶剂使用的规则及回收次数并提供相应的研究及验证资料，建议仅在其使用的步骤内及验证范围内进行回收使用。不建议在成品精制步骤中使用回收溶剂。
Q155.化学仿制药口服固体制剂关于溶出曲线研究常见发补问题？ A155：化学仿制药口服固体制剂的溶出曲线的研究建议参考《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》进行，并关注以下常见发补问题： （1）建议按照要求选择多种溶出介质进行比较，除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂，需提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据； （2）除标准介质外，其余介质通常不建议调整转速； （3）如证明药物有规格依赖性，可在相同剂量下进行不同规格的溶出曲线对比； （4）计算相似性通常应采用所有取样点数据，不得挑选数据（例如，跳过一个取样点的数据选择后面的取样点数据），同时应符合计算相似性的要求，并论证其合理性； （5）采用非模型依赖的相似性因子法计算相似性时，两个样品中任何一个样品的溶出量超过85%或达到平台期后，不再计算后面的取样点数据。 （6）建议评估自制制剂的批间一致性（如f2）和批内均一性（如RSD）。
Q156.化学仿制药缓释制剂每个时间点的溶出度范围应如何要求？ A156：参考《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》，化学仿制药缓释制剂一般应规定每个时间点上下浮动范围不得超过20％（即±10％）。某些情况下，偏差浮动可适当放宽至25％以内；如超过25％的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。即使参比制剂控制范围较宽泛，仿制制剂也应严格按照指导原则进行要求。
Q157.化学药品稳定性研究的常见问题？ A157：（1）未按照ICHQ1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》设计稳定性考察方案，试验设计不合理，如：①只进行长期试验，未进行加速试验；②长期稳定性试验在20℃条件下进行且无依据；③采用半透性包材的液体制剂未进行低湿度条件的考察；④考察条件不全面，如未明确湿度。 （2）未按照稳定性考察方案设计取样点，如长期试验未设计3个月取样点。对于ICHQ1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定的取样点必须进行取样，在此基础上可以视研究需要增加个别时间取样点，但不能随意替换或更改。 （3）未参照参比制剂的贮藏条件进行稳定性考察研究，如参比制剂的贮藏条件为常温或30℃以下保存，而仿制品仅采用25℃进行长期稳定性试验。对于此类，应采用30℃进行长期稳定性试验。
Q158.化学仿制药使用中稳定性研究需关注的问题。 A158：使用中稳定性研究是考察药品在包装开启后的稳定性，为药品在包装开启后的使用期限与贮藏条件提供数据支持。多剂量包装药物，或者采用了具有保护功能次级包装的药物，都应进行使用中稳定性研究。试验样品的包装形式应与拟上市包装一致。 如同时申报了不同尺寸的包装或不同规格，应采用暴露风险最高、对时间变化最敏感的包装或规格进行使用中稳定性研究，同时应提供选择的充分依据（包括必要的试验数据）。 应尽可能模拟临床实际使用情况或采用更苛刻条件，考察周期应充分涵盖临床最长使用周期。应参考说明书中规定的使用方法，结合临床实际使用情况，在相对应的间隔时间点进行模拟操作。 考察指标应能反映样品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学特性。应根据不同的剂型设置相应的考察指标。 应参考参比制剂说明书，并结合自制样品的特点，制定试验方案并对试验结果进行分析评估，以确定是否需要在说明书和标签中注明包装开启后使用期限与贮藏条件。如有异常结果，应进行合理的分析解释。
Q159.变更已上市化学药品普通口服固体制剂中可能影响吸收的辅料的用量，应关注的事项？ A159：普通口服固体制剂制中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICHM9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICHM9，严格要求。
Q160.将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？ A160：矫味剂在制剂中的用量较小（一般不超过2%），其变更引发的风险也较小，故《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将矫味剂的变更归属于微小变更或中等变更。普通口服制剂中蔗糖的用量一般比较大，蔗糖除可能有矫味剂的作用外还可能有填充剂、粘合剂等作用，因此不应将蔗糖按照矫味剂管理，将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精属于变更辅料的种类，为重大变更。
Q161.将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？ A161：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。
Q162.变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料的用量，如何进行变更分类？ A162：建议将双层片的每一层均视为独立的片单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内，属微小变更；每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，以最高的变更分类为准。
Q163.变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求？ A163：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。
Q164.已上市化学药品包肠溶衣机理的肠溶制剂在进行辅料用量变更时，是否考虑比表面积？ A164：包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。
Q165.变更已上市化学药品的生产批量需要进行生产工艺验证吗？ A165：变更已上市化学药品的生产批量应进行生产工艺验证。
Q166.特殊注射剂（如，脂质体、纳米粒、胶束、静脉乳、微球等）上市后处方工艺（含结构和功能性成分的来源、型号）、生产批量、生产场地等发生变更，药学质量对比研究应关注哪些内容？ A166：与普通制剂相比，特殊注射剂处方工艺复杂，对药学变更更为敏感。应基于特殊注射剂的制剂特性和产品特征，充分评估所发生变更对其药学质量，及安全性、有效性的影响，确定变更前后质量对比研究的内容及深入程度。 药学质量对比研究除质量标准中规定的各项目外，还应涵盖微粒特性相关关键质量属性，以及物理化学稳定性的对比研究。 微粒特性相关关键质量属性包括但不限于：粒径及粒径分布、形态和结构、表面电位、热力学性质、载药量、包封率、药物存在形式和状态、体外释放和泄漏等。建议采用关键批次（如，关键临床批次等）用于变更前后的数据对比。 对于不能确定变更影响程度或药学质量属性明显受变更影响的情况，还需开展非临床安全性研究、人体生物等效性研究或（和）临床研究等。
Q167.多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请相关问题。多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？ A167：根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。
Q168.某塑料瓶装化药，原包装规格为50片/瓶，拟增加100片/瓶包装规格，是否需要提供开启后使用中稳定性试验研究资料。 A168：申请人应根据相关指导原则的规定提供开启后使用中稳定性试验研究资料。
Q169.某原料药质量标准中规定含量限度为“不得少于98.5%”,但新增供应商两批原料药入厂检验结果分别为101.9%和102.0%，是否符合质量标准要求。 A169：依据《中国药典》凡例的规定：原料药的含量（%），除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用本版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。上述检验结果不符合规定。
Q170.某注射剂变更内包材供应商，内包材为半透性包装材料（如低密度聚乙烯输液袋），未在低湿条件下开展稳定性考察，是否符合要求。 A170：申请人未按照《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的稳定性试验条件进行稳定性考察，研究结果不支持其变更备案。
Q171.申请修订药品使用说明的“用药准备”,拟在该药品说明书中增加【使用指导】的文字内容和图示，是否能报备案。 A171：该变更申请不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》第二章节“临床变更分类”项下中等变更的要求，应按补充申请办理。
Q172.国家药监局国家卫生健康委关于颁布2025年版《中华人民共和国药典》的公告（2025年第29号）中规定2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前执行？ A172：根据国家药监局国家卫生健康委关于颁布2025年版《中华人民共和国药典》的公告（2025年第29号），2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中国药典》颁布之日至实施之日期间，可以执行原标准，也可以执行2025年版《中国药典》，并在说明书中予以注明，在药品上市后监管（包括抽查检验等）时据此执行。
Q173.2025年版《中国药典》实施后，药品上市许可持有人应如何开展变更工作？ A173：根据《药品标准管理办法》第八条和第三十一条规定，药品上市许可持有人应当落实药品质量主体责任，及时关注国家药品标准制定和修订进展，对其生产药品执行的药品标准进行适用性评估，并开展相关研究工作。 2025年版《中国药典》颁布后，执行药品注册标准的，药品上市许可持有人应当及时开展相关对比研究工作，评估药品注册标准是否符合2025年版《中国药典》标准有关要求。对于需要变更药品注册标准的，药品上市许可持有人应当按照药品上市后变更管理相关规定提出补充申请、备案或者报告，并按要求执行。 经评估，涉及审批类变更的，应在2025年版《中国药典》实施之日前提出，审评审批期间仍可执行原标准；补充申请审批完成后，按批准的内容执行。
Q174.2025年版《中国药典》颁布后，药用辅料标准如何执行？ A174：制剂生产使用的药用辅料应符合国家药品监督管理部门的有关规定，以及2025年版《中国药典》通则0251药用辅料的有关要求。对于声称符合《中国药典》的药用辅料必须符合《中国药典》的相应标准，如本版药典收载的药用辅料标准不能满足某一制剂的需求，或本版药典尚未收载某一药用辅料标准，在制剂研发和上市后变更研究中可选择适宜的药用辅料，并制定相应的标准。 药用辅料企业为符合2025年版《中国药典》要求而进行的药用辅料标准变更，仅涉及变更药用辅料标准且该标准满足《中国药典》要求的，可将更新的药用辅料标准在年报中体现，年报中应包括更新后的标准全文和标准编号，以及必要的验证数据和自检报告等，及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并按照《关于实施2025年版〈中华人民共和国药典〉有关事宜的公告》和关联审评的有关要求执行。
Q175.某辅料在制剂生产工艺信息表附件中的内控标准是参照《中国药典》2020版制定，氯化物、硫酸盐、氟化物限度较《中国药典》2025版严格，现拟变更内控标准与《中国药典》2025版保持一致，是否可按微小变更管理。 A175：药典标准的限度是基础要求，药用辅料的应用场景复杂多样，药典的限度是否能满足特定产品，需要企业根据制剂产品的实际情况进行评估和使用，如不合适，可通过内控标准进行控制。
Q176.某已上市品种（注射剂）的辅料甘露醇，2020年版药典仅在二部收载，四部未收载，企业内控标准与2020年版二部标准一致。2025年版药典中，二部和四部均收载了甘露醇标准，其中，二部标准与2020年版二部标准基本一致，四部标准则与二部标准差异较大。上述品种的甘露醇内控标准可否仍延续按药典二部的甘露醇原料标准执行？ A176：甘露醇作为辅料收载于四部，是结合了该辅料的应用情况，从而进行较大幅度的改进。熔点稍作调整，因不同晶型有不同的熔点；有关物质提高了分离的有效性；内毒素以标示的形式，利于不同的应用场景的选择；并增加了作为药用辅料应用的功能相关性要求（粒度等），利于不同制剂中甘露醇作为药用辅料的选择和质控。具体企业是否需要按四部进行升级，需要企业结合自己产品的应用情况自行评估标准的适用性。
Q177.现有中药口服液生产线，生产的产品为两个中药口服液，拟与此生产线共线生产化药口服液，经双向清洁验证以确保共线产品的风险可控是否在此基础上共线生产？ A177：中药产品与化学药品共用同一生产设施和设备的，要重点考虑化学药品对中药产品产生污染的可能性，以及中药产品对化学药品性状（如颜色）的影响。在进行风险评估时特别考虑以下因素： （1）对含有毒性药材或饮片的品种，应根据毒性的大小、炮制工艺特点等进行分析和控制。 （2）含有大量挥发性成分的中药产品要重点考虑处理工艺对产品中挥发性成分的影响，同时考虑挥发性成分脂溶特性，评估清洁溶剂适用性。 （3）部分不含毒性成分的中药产品组分复杂，可检测指标性成分含量较低，检测方法灵敏度低，当无法直接检测残留物的限度时，可以选择其他具有代表性的参数进行测试，制定相应的限度标准，并对检验方法进行确认和验证。 （4）在共线生产过程中，应持续监控自动清洁过程的关键参数和清洁效果，定期确认手工清洁的清洁效果。如发现异常数据，应及时进行偏差调查和纠正，并持续改进清洁工艺。
Q178.生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，共线风险评估需要注意哪些？ A178：1.生产性激素类避孕药品，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备。 2.对于高毒高活产品的生产，应使用专门设施、专门设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产。 3.药品中含有DNA反应性杂质或在早期毒理实验中发现有潜在发育或生殖障碍毒性的抗肿瘤药，在与其他药品共线生产时，不能将毒性杂质带来的风险降至可接受水平，则需要专线生产。 4.不建议高毒高活产品与其他非高毒高活产品共线生产。均为高毒高活多产品共线生产的，尽可能分阶段生产，使用专用设备、一次性设备或密闭设备进行生产，清洁后需要检测合格才能进行下一个产品生产。 5.对于产品（原料药和制剂）毒性未知，应避免与高毒高活产品、非高毒高活产品共线生产。
Q179.临床试验用药品与商业化药品共线生产，有什么要求？ A179：对于药理毒理学数据不充分的早期临床试验用药品的生产宜使用专用或独立的生产设施设备（如一次性使用技术）：临床试验用药品共线生产不可避免时，根据产品的特性可采用阶段性生产和清洁确认相结合方式。
Q180.我公司拟从外省企业受让一个化学药品种，拟申请办理B证（增加生产范围），但生产企业所在地省药监局不出具同意受托意见，能否豁免提交？ A180：按132号文要求，受托方为外省企业的，必须提供受托方省局出具的同意受托意见。
Q181.哪些情形的委托生产需开展符合性检查？ A181：如不涉及持有人变更，受托生产线已通过GMP符合性检查的，不需要申请符合性检查。当出现如下情况，持有人需在变更生产许可证（如新增受托企业）时申请符合性检查 （1）委托生产变更为自行生产（或反之）、变更受托企业时，若新生产场地未通过检查，可同步申请符合性检查。 （2）如涉及持有人变更，应在持有人变更批准后，申请品种符合性检查。 Q182.某片剂品种仅持有人变更，生产企业、生产工艺、质量标准等均不变，工艺验证还在有效期内，申请药品GMP符合性检查前，是否需要进行工艺验证？ A182：变更后持有人应对原工艺验证资料进行评估，确认是否需重新开展工艺验证。如不需要开展工艺验证，则受托生产企业应在变更后持有人全程指导下，至少完成一批产品生产及检验，以确认工艺稳定性、关键岗位人员履职能力及质量体系衔接情况。
Q183.企业某原料药在CDE登记状态已转A，拟变更生产工艺，是否可以在申请上市前药品GMP符合性检查时，同步开展工艺验证？ A183：原料药变更工艺后应完成首次验证，通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证方可申请上市前药品GMP符合性检查。
184.做普通口服固体制剂中间产品和待包装产品的暂存期制定依据的稳定性考察实验，是需要整批产品在暂存间（或中间站）进行存储条件下的稳定性考察？还是可以取本批产品的小样，放稳定性试验箱内进行暂存条件下的稳定性考察？问题核心为：中间产品和待包装产品的暂存期制定依据的稳定性考察对象是需要整批产品进行考察还是可以取样进行考察？ A184：中间产品和待包装产品（以下简称产品）进行稳定性考察时，①产品应在相应的环境条件下储存（模拟最恶劣的贮存条件，可用恒温恒湿箱或真实的贮存条件）； ②产品数量足够且应具有代表性； ③产品的包装容器应与商业化生产产品相同或相似。
Q185.实验记录与使用记录，操作者使用名字首字母缩写进行签字（例如：李明，签字：LM），但签名字迹已在质量部与人力资源部备案，请问现场核查时是否可以接受？ A185：签字应当能使相关的活动或数据归属至人，保证相关记录内容真实、可追溯。
Q186.口服固体制剂车间，车间设计是各产尘间（粉碎过筛、制粒干燥、整粒总混和压片）均有直排，实际操作过程只有少量粉尘，是否可以用直排方式除尘，而不用加装单独的除尘设施？ A186：《药品生产质量管理规范》第一百九十七条规定“生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染”，第一百九十八条规定“应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性”。企业应当根据具体生产操作、设备设施等情况，采取适当的措施控制交叉污染的风险，并评估其适用性和有效性。
Q187.细胞毒类抗肿瘤药注射剂车间，拟改造为口服制剂车间，请问合规性要求和注意事项有哪些？ A187：应对变更进行全面的风险评估，识别并控制变更可能带来的风险，根据评估结果，制定并实施相应的控制措施。在变更前与当地药品监管部门沟通，确保变更计划符合要求。 因车间曾生产细胞毒类药品，应对厂房设施、设备进行彻底的清洁或更换，清洁方法应经过验证，确保细胞毒类药品残留限度符合要求。 对车间改造后，应确保车间洁净级别、设施设备、人员培训、文件记录、确认与验证等符合药品GMP要求。
Q188.现有一小容量注射剂品种，已通过国家药品监督管理局审批并上市销售，目前市售外包装规格有两种：5支/盒×200盒／箱、2支/盒×80盒／箱。根据市场供货需求，企业拟对同一批次的该注射剂产品进行两种规格外包装，将同一批次产品按照上述两种不同外包装规格的操作是否可行？ A188：如将同一批次产品按不同外包装规格进行包装，应做好包装工艺验证及更换包装规格的清场工作，防止混淆及差错。
Q189.某品种预计在2025.11月获批，企业拟于获批后进行生产场地变更，变更后的生产线为新生产线，此品种为该生产线的首个品种。目前，企业是否可以申请在做生产场地变更的3批工艺验证时，同步进行GMP符合性检查？ A189：原则上申报GMP符合性检查时，需提交连续三批成功的工艺验证资料。
Q190.小容量注射剂（终端灭菌），内包材是中硼硅玻璃安瓿。研发期间已经对灭菌的热分布、热穿透开展了验证，结果表明，热分布和热穿透的F0值差异很小，可视为相同。后续产品上市后，是否可以只对产品的热分布或是热穿透的一种开展每年再验证呢？ A190：依据《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》，热分布试验是为了考察产品装载区内实际获得的灭菌条件与设计的灭菌周期工艺参数的符合性，热穿透试验用于考察灭菌器和灭菌程序对待灭菌产品的适用性，目的是确认产品内部是否也能达到预定的灭菌温度、灭菌时间或F0值。二者物理确认目的不相同。
Q191.药品补充申请试点前置服务范围是什么？注册批件或补充申请通知书审批结论要求完成相关研究工作后，以补充申请形式提交，是否属于前置服务范围？ A191：前置服务范围为化学药品（包括原料药）上市后药学重大变更。除药学重大变更需开展临床研究的、变更原料药、辅料、药包材供应商且变更后产品登记状态为“I”的、一致性评价申请情形外，其余情形可进行前置服务申请。注册批件或补充申请通知书审批结论要求完成的药学研究工作，属于前置服务范围。
Q192.前置服务与补充申请是什么关系？ A192：前置服务是广东省药监局作为改革试点省局，按照《国家药监局关于印发优化药品补充申请审评审批程序改革试点工作方案的通知》（国药监药注〔2024〕10号）的要求，为拟申报药品重大变更补充申请的企业提供的前置指导、前置核查、前置检验和前置立卷服务。 试点前置服务范围内的补充申请，申请人可以依据《广东省药品监督管理局关于开展药品补充申请试点前置服务的通告》（2025年第5号）首先提出前置服务申请，待前置服务完成后再向国家药监局药品审评中心申报补充申请，也可以按原申报程序和时限直接向国家药监局药品审评中心申报补充申请。 最终均由国家药监局药品审评中心进行补充申请的审评和审批。
Q193.持有人和生产企业不在同一省市的，如何申请补充申请试点前置服务？ A193：补充申请试点前置服务申请按照持有人属地原则开展。 持有人属于广东的，可向广东省药品监督管理局提出申请。持有人不属于广东，但属于《国家药监局关于同意北京等十省（市）开展优化药品补充申请审评审批程序改革试点的批复》中同意试点的其他9个省市，可向所在地省级药品监管部门前置服务机构申请前置服务。对于持有人不属于试点省份，生产企业属于试点省份的，暂不可申请前置服务。
Q194.同一品种同一补充申请事项，是否只能申请一次前置服务？ A194：补充申请试点前置服务可以多次申请。例如，首次前置服务因存在实质性缺陷，或影响核查检验工作相关缺陷而终止了，申请人可在完善研究后，再次提出该项补充申请的前置服务申请。
Q195.同品种多规格申请不同事项是否可以使用同一个YPD申请编号？ A195：同一个YPD申请编号只适用于同品种的不同规格申请相同事项共用申报资料的情形，不同规格需要分别填写申请表。如申请不同事项，应使用不同的YPD申请编号。
Q196.在申请重大变更时，如何获得过渡期？ A196：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第二十五条规定，持有人应在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外。如持有人所申请变更事项需要过渡期，持有人应在申报资料证明性文件中进行特别说明，包括申请过渡期时间以及是否涉及药品安全性变更等，并在申请表“其他特别申明事项”中注明申请过渡期的时间。
Q197.原料药优化起始物料、中间体或者过程控制的检验方法，但未改变质量标准限度和接受标准，属于微小变更吗？例如：将原滴定法含量测定或者薄层色谱法（TLC）变更为精度更高的高效液相色谱（HPLC）法。 A197：变更起始物料、中间体的检验方法，属于《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》原料药生产工艺中等变更情形（5）。
Q198.某品种为委托生产，拟在同一生产场地新增生产线。内包材为BFS一体成型LDPE安瓿，由受托生产企业登记，登记的LDPE安瓿生产地址未包括新生产线。如新增产线，应如何备案？ A198：若登记的LDPE安瓿生产地址未包括新生产线，应先由包材登记人在国家局原辅包登记信息平台完成包材信息变更登记后，制剂持有人进行药品生产场地变更备案。
Q199.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定“特殊剂型制剂（如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）的生产批量变更属于重大变更”。如何界定哪些工艺的缓控释制剂及肠溶制剂属于复杂工艺？ A199：持有人应对制剂的生产工艺和释放机理进行综合理解，一般可将凝胶骨架型的口服调释制剂或仅是通过肠溶囊壳达到肠溶的肠溶胶囊剂视为简单工艺的调释制剂，其批量变更可按照普通口服固体制剂管理，其他缓控释制剂及肠溶制剂等批量变更应按照特殊剂型制剂批量变更管理，属于重大变更。
Q200.化学仿制药片剂，早期的注册申报或者一致性评价的溶出曲线方法选择可能不完全与《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》中要求的一致。产品发生上市后变更的溶出曲线对比研究，溶出曲线方法是否可以沿用原注册申报或一致性评价的方法？ A200：应按照《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》开展溶出曲线研究。
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