技术问答第1周：原料药分段工艺变更，应由哪段生产企业进行申报？

沁人绿茶.

Q：请问已获批的原料药在不同省分段生产，前段工艺发生变更，是由前段生产商去省局备案还是还是后段生产商备案？A：原则上由前段生产商进行变更的注册登记。具体情况还需要具体分析。根据《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年第8号）第十九条和《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）


第十六条，原料药登记人是对原料药变更负责的主体。因此应是原料药主登记人按照上市后变更的技术指导则对变更进行评估，研究与申报。同时在变更实施前，由原料药登记人通知下游企业，包括制剂持有人。但问题中提到原料药是在不同省进行分段生产，也就是说原料药中前面一段是在另外一家生产企业进行生产。根据当前国内的法规要求，化学小分子药物还没有充许实施分段生产，意味着该原料药的分段生产有其特殊性，推测其前面一段中间体可能为另一种原料药，在这种情况，是充许进行单独的登记，并作为另外一种原料药的中间体进行生产。生产与注册管理的复杂度相对提高。对于上面这种情况，前段生产的工艺变更，应由前段生产企业根据变更的技术评估在当地省局进行备案或年报。然后，通知后段生产的原料药企业和制剂企业，根据上市后变更技术指南由他们进行相应的评估与注册，方可使用变更后的工艺进行商业化产品的生产。当前段生产仅是一简单的中间体，为非原料药时，则应由后段的原料药生产企业进行工艺变更的评估，并在原料药企业所属省局进行备案或年报，同时变更实施前通知制剂企业。总结一下，原料药前段生产工艺的变更，可能会有两种情形，一种是前段中间体本身为原料药，则由前段生产企业进行注册申报，第二种情形前段中间体为普通的中间体，非原料药，则由后段生产企业进行注册申报，不管哪一家生产企业进行申报，在实施前都应通知到下游的生产企业：原料药生产企业和制剂生产企业。他们需评估上游工艺变更对最终原料药和制剂的质量影响，并进行评估与注册申报。

参考文献：

《药品上市后变更管理办法（试行）》2021

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》2021

栗子7

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