2026年 最新欧盟ASMF程序-申报资料要求

偶尔范范小糊涂

早在10年前，EMA就曾发布了原料药申报资料的指南要（EMA/454576/2016）。

但是时过境迁，监管机构的关注重点，也逐渐变成致突变杂质，亚硝胺。

那么最新的EMA指南，也是紧随EDMQ的脚步，发布了最新的申请资料要求（EMA/CHMP/QWP/49484/2026）。

那么主要的修订有哪些呢？

制造 (3.2.S.2)

• 工艺描述 (3.2.S.2.2)：
  
  • 要求更详细：明确要求反应方案需包含分子量，注明所有试剂包括消耗剂（如用于叠氮化物的亚硝酸盐），对非孤立中间体需用括号标出化学结构。
  • 流程图：强调除非工艺简单，否则应提供标有工艺控制点、操作条件等的方块流程图。
  • 叙述：要求更清晰地披露所有物料的用量（或范围），并以摩尔当量表示试剂和催化剂的用量。
  • 
    
    
• 替代工艺：增加了关于新活性物质若遇到杂质谱差异时，应使用验证方法分析并证明其毒理学可接受性。
• 返工：描述更细致。明确若大多数批次都进行再加工，则应将其作为标准工艺的一部分。对于偶尔的再加工，需明确描述并论证。
• 物料回收：大幅扩充了风险评估要求。强调需评估使用回收物料对杂质的影响（重点关注潜在关注杂质，如致突变杂质），并建议回收物料仅用于同一工艺、同一阶段，且应避免用于最终制造步骤（除非有合理理由）。
• 物料控制 (3.2.S.2.3)：
  
  • 亚硝胺风险：要求考虑原材料（试剂、催化剂、溶剂）被亚硝化剂（如NaNO₂）或胺类污染的风险，因其可能导致活性物质工艺中形成亚硝胺。
  • 动物/人源物料：标题从“生物来源物料”改为更具体的**“动物或人源起始物料”，并增加了需提交污染物/杂质谱**的要求。
  • 起始物料：新增要求，起始物料生产场地的增加需根据欧洲法规通过变更申请批准。
  • 中间体控制：明确了如果某项测试对活性物质的控制策略至关重要（如去除致突变杂质），则可能需要提交分析方法验证数据的摘要。
    

5. 特性鉴定 (3.2.S.3)

• 杂质 (3.2.S.3.2)：
  
  • 新增要求，应提供为制定控制策略和规范所考虑的最大日剂量、给药途径和治疗持续时间。
  • 强化了对致突变杂质的讨论：要求专门讨论潜在致突变杂质（包括亚硝胺），并强调控制策略必须符合ICH M7及其问答文件中的控制选项，同时讨论 “关注队列”化合物的风险。
    

6. 质量物质控制 (3.2.S.4)

• 质量标准 (3.2.S.4.1)：以更结构化的列表形式明确了最低要求的测试项目（描述、鉴别、杂质、含量/效价）。
• 分析方法验证 (3.2.S.4.3)：新增说明，对于亚硝胺的分析方法验证，需参考专门的亚硝胺问答文件中的附加要求。
• 批次分析 (3.2.S.4.4)：文字表述更严谨，强调提交的数据应能证明常规生产物料符合设定的质量标准限度。
  

7. 稳定性 (3.2.S.7)

• 稳定性总结 (3.2.S.7.1)：新增要求，稳定性研究需验证在储存期间可能形成或增加的 “关注队列”化合物或其他强效毒素是否得到控制。
  

欢迎大家公众号去查看中英文对照版。

万俟冰雪儿

去年的ICH M4Q（R2）草案，和这个的格式冲突吗

偶尔范范小糊涂

万俟冰雪儿 发表于 2026-3-27 16:03
去年的ICH M4Q（R2）草案，和这个的格式冲突吗

这个还是依旧在老版的CTD的衍生，不是去年的R2

万俟冰雪儿

偶尔范范小糊涂 发表于 2026-3-27 16:05
这个还是依旧在老版的CTD的衍生，不是去年的R2

也是，那个R2还没出正式稿呢