固体分散体制剂的区分力溶出方法开发

沁人绿茶.

问题：请进一步优化溶出条件，根据品种特性考察含不同比例API结晶及不同粒径的固体分散体制备的制剂及不同处方、不同工艺参数等对溶出行为的影响。溶出度检查方法应具有适应的区分力。请加强本品在多种介质中的溶出曲线对比，关注不同规格间体内暴露量的有效衔接。

答：这是IND批件问题，能看出制剂制备使用原料药是固体分散体，说明原料药属低溶解度化合物，使用固体分散体，增加溶解度和其在体内的溶出度。

第1个问题是优化溶出条件，区分固体分散体中含有一定比例晶型的处方。固体分散体中原料药为无定型粉末，相对结晶原料药为高能态，易在高湿或高温条件下转晶至低能态，因此溶出方法能有一定能力区分这类含结晶性原料药的制剂，是最优的；如不能区分，根据数据，补充其他质量控制方法，能检测出固体分散体中含有一定量的结晶性原料药，以确保固体分散体在放行和稳定性存储中是稳定可控。

第2个问题是溶出方法对不同径粒的固体分散体有区分。研究中需加以考察不同径粒的固体分散体制备的制剂，其溶出是否有明显差异，DOE设计，得到粒径的边界范围和合适的溶出参数。

相对普通制剂，固体分散体制剂为复杂制剂，制备工艺参数不同，得到的制剂溶出也可能不同，根据DOE制得的制剂和溶出的结果，找到制备工艺的边界参数。

溶出曲线的对比通常参考上市后《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答，考察介质包括3种标准介质和一种QC介质，常规使有f2相似因子法，变异制剂：f2 bootstrap法或模型依赖法。

最后一个问题是不同规格之间体内的桥接。收集体外不同规格之间的溶出对比数据，用以说明不同规格制剂是可桥接的；同时收集一定人数不同规格使用的PK数据，用以说明其药代数据是一致的。

总结，固体分散体制备的制剂，溶出方法区分考察要求会增加含不同结晶原料药的制剂，不同粒径固体分散体制的制剂，以及复杂工艺参数的影响，这一些都将要呈现在溶出方法开发的内容中，并加以说明。

参考文献：
1. CDE，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答，2022.11
2. USP，<1092 溶出方法开发>
3. EMA，Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action，2017