临床批次杂质水平可以超过毒理批次水平吗？

沁人绿茶.

撰稿  | 曾文亮
来自 | 蒲公英OuryaoQ：临床批杂质水平超过毒理批杂质水平，如果证明是一般杂质的话，CDE会认可吗？可不可以拿国外企业公认的文献去论述１期和２期临床杂质水平允许超过毒理批？
A：完全有可能接受，但需要科学论述其安全性的可接受。出于安全性的考量，监管方会要求临床批次的杂质水平应低于毒理批杂质水平。临床早期4周的毒理研究，得到杂质的界定限度，用于支持早期临床研究的杂质水平。此时临床批次中的杂质水平应不高于毒理实验界定的杂质限度，否则需要进行额外的论述。当临床批次中出现了新的超过了毒理实验界定限度的杂质，或出现已界定的已知杂质，但超过了界定水平，如何继续使用这个批次？
如果是已知杂质，首先确认该杂质是否有基因毒性，如果是PMI，按照ICH M7指南进行评估分类，论述合理的限度。如果是非PMI，需要结合药物的适应症、药物的日服用剂量，确认临床使用的安全范围和杂质的绝对日暴露量。在药物杂质监管评估中，对于日最大服用量(MDD)≥667 mg的原料药，采用1 mg/天（或0.15%，取较低值）的限定阈值(QT)（ICH Q3A(R2)）。按50 kg体重计算，相[url=]常用[/url]当于0.02 mg/kg体重/天。对于低毒理学风险的化学物质，低于1 mg/天的暴露量通常可接受。早期临床可以根据这个限定阈值进行计算，杂质在临床批次水平*药物日服用剂量，得到杂质的日绝对暴露量，支持临床批次使用的安全性。如果该方式得到的量超过了1mg/天，则需要继续对该杂质进行评估。杂质是否为药物在人体中的代谢产物？如果不是代谢产物，是否能找到该杂质的更多文献报道毒理学数据，或者结构类似的化合物的毒理学数据，作为支持其更高限度水平的依据。也可使用计算毒理学的数据，作为限度水平的支持。
如果临床批次或稳定性研究中产生了以前没有出现过的未知杂质，水平超过了鉴定限，此时要尽快去鉴定其结构，以确认该杂质是否是非PMI。然后按照上述已知杂质评估要求进行，为了保证临床后期用药安全性，应对原料药或制剂工艺要及时更新，确保后续临床批次不再出现该类杂质，最终保证病人的安全性。
总结，当临床批次中杂质水平超过了毒理批次水平，要根据毒理实验数据界定杂质水平，及临床适应症，药物使用剂量，得到杂质的绝对日暴露量，分别论述杂质是否会真正带来临床安全性。
参考文献：
1. Early Development GMPs for Small-Molecule Specifications(V)
2. EMA：Reflection paper on the qualification of non-mutagenic impurities,2025