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本帖最后由 古墓派 于 2013-9-26 12:04 编辑
古墓派“戏谑”解读“疑似”风险条款（二）
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 79292&fromuid=13136
古墓派“戏谑”解读“疑似”风险条款（一）
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 79064&fromuid=13136
虽然本人极不喜欢解读GMP法规，但还是有话要说。
刚刚拍了tooseven 专家七砖：
1、风险无处不在，既然药品安全如此重要，为什么不能像煤矿企业、危化工企业抓安全那样抓风险管理（药品质量安全管理），所以，风险管理不存在滥用，只存在真做假做的问题。
2、药品生命周期的风险管理，哪一家药企能够从头开始做？
3、质量风险管理，在中国的制药行业，还是相当的幼稚、甚至无知，所以才会思维混乱、神经质……
4、没有GMP，我们能够做好药，有了GMP，本来我们应该做的更好，实际上呢，力气都花在了GMP条文的研究上，花在了漂亮的文件上。
5、形式主义害死人，大家都在纠结于怎么样做风险评估，实际上都没弄清楚什么叫做风险评估，专家的意思也就是“工具、文件、工具、文件……”
6、法规，永远是为不守法的人准备的，研究法规，大部分都是为了钻法规的空子，而不是为了做得更好。
7、思考的同时，我们也必须面对现实，面对中国制药的现实，面对生存的环境，我们无力改变大环境，骂娘没用，只有自己真的做好事情才行。
继续胡诌：
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 古墓派解读：“确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，所有人都知道这一条是风险管理的重点，甚至有人把这一条当做目前GMP要求的风险管理的相对“唯一”。我个人的理解是，并不是所有的厂房、设施、设备、系统、部件、程序、流程、方法……都需要确认和验证，那么，这就延伸出SIA和CCA，对于所有的“厂房、设施、设备、系统、部件、程序、流程、方法……”先进行SIA，以确定是否需要确认和验证，确认和验证的范围（也就是哪些东西要做确认和验证？），然后对于“厂房、设施、设备、系统”的“部件、单元或者功能”进行CCA，以确定需要确认和验证的“厂房、设施、设备、系统”的确认和验证的范围（并不是所有的东西上的所有的部件和功能都需要确认和验证），至于什么叫做程度，当然也是由做的范围决定的。以上影响性评估出来后，在对直接影响设备（系统）、间接影响设备（系统）、关键部件(或者功能）进行风险评估，当然大家习惯于用失效模式进行打分，根据分值高低再来判断是要做4Q中的那几Q，主要做关键部件或功能中的哪几个部件和功能，这样，才会有重点的去做。不过对于设备设施的确认，根据FDA的验证指南要求，规定并不详细、明确、强制，主要、关键的关注点还在于“工艺验证”。当然了，对于“程序、流程、方法……”的验证的风险评估，大家目前普遍重视的还不够，需要加强。尤其是工艺验证、清洁验证的风险评估不足，更需要从药品的安全性、有效性、防止污染、交叉污染、混淆和差错方面，充分进行风险评估，才知道具体怎么做好工艺验证和清洁验证。 第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 古墓派解读：物料平衡有异常，肯定是很大的质量风险，这时候不做风险评估，肯定是傻瓜。必须查明原因，那就是寻找风险点、识别风险的过程，确认无潜在的质量风险，那就是质量风险评估的过程，本条无需细讲，大家应该足够重视。 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：
（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；
（二）采用阶段性生产方式；
（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；
（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；
（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；
（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；
（七）采用密闭系统生产；
（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；
（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；
（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；
（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。 古墓派解读：采取措施，防止污染和交叉污染，这是GMP目前教条化的理论化的重点，防止“污染、交叉污染、混淆和差错”的风险评估，我个人认为是必须全面、深入的去做，全程、全面的去识别风险、控制风险，主动，而不是被动，所以这个，一定、必须加强。当然不希望大家对上述小条款一条一条单列风险评估文件，只要对于整个的工艺过程全面的做一个梳理，主动去识别风险、控制风险，就够了。工艺过程，是产品质量属性形成的主要因素。 第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 古墓派解读：定期检查，目的是识别风险，评估措施是否适用、有效，就是通过措施的失效模式，评估对产品质量的影响程度，评估措施的有效性，是否降低了污染和交叉污染，是否把污染和交叉污染的风险降低到了可接受程度。所以这一条同第一百九十七条，管理上需要加强。 第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。 古墓派解读：规定是很简单的，为什么要规定，规定的措施是否适用、有效，参照第一百九十七条。 第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：
（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；
（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：
1.经授权的取样人；
2.取样方法；
3.所用器具；
4.样品量；
5.分样的方法；
6.存放样品容器的类型和状态；
7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；
8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；
9.贮存条件；
10.取样器具的清洁方法和贮存要求。
（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；
（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；
（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；
（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。 古墓派解读：要求是很明确的，取样中有哪些风险，是需要风险识别的，措施是需要评估是否适用、有效的，具体怎么评估，自己看着办吧。 第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：
（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；
（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；
（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；
（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；
（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；
（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；
（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；
（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。 古墓派解读：把此条列为疑似风险条款，是被列条款的人误伤，可能眼花了。 第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。 古墓派解读：把此条列为疑似风险条款，是被列条款的人误伤，可能眼花了。 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 古墓派解读：变更有风险，实施需谨慎，需要风险评估，但不是鼓励用失效模式工具，总之，符合大家说的，风险意识，风险意识如何在活动中体现，大家自己思考，不是一句空话。 第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。 古墓派解读：把此条列为疑似风险条款，是被列条款的人误伤，可能眼花了。 第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。 古墓派解读：变更有风险，实施需谨慎，潜在影响，需要风险识别，这是毫无疑问的。如何分辨主要、次要变更，还是根据变更对产品质量的影响程度和变更本身对产品质量的潜在影响的风险大小来判定比较好。不鼓励单一风险评估工具的使用。 第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。 古墓派解读：评估，综合评价。 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 古墓派解读：质量评估，综合评价质量属性。 （待续）
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发表于 2013-9-26 12:02:36
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