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本帖最后由 imqk 于 2019-4-6 23:34 编辑
作者：阿郎 2019年4月6日由知药学社阿郎社员在知药学社MAH平台进行的关于《MAH委托双方的权利与义务》的分享，这是一次实战的分享，不同企业，不同甲方乙方都会有所差异，仅以此分享给大家以参考和借鉴。
本文分三个大块其中质量职责：权利与义务共17小点： 一、委托流程概要； 二、质量协议相关描述； 三、双方质量职责：权利与义务。本次分享分《MAH委托双方的权利与义务篇章一》、《MAH委托双方的权利与义务篇章二》两篇文章在知药学社公众号（eamorg）进行推送，在篇章二部分包括讨论的话题。
阿郎社员所接触的一些MAH形式，有接受同集团二级企业MAH委托的，也有委托同集团其它企业的，有被外单位MAH的，也有委托外单位的MAH情况。阿郎社员希望大家如有问题，多多交流与探讨，也可在文末留言！
MAH（Marketing Authorization Holder，其中Marketing-销售、上市，Authorization-授权、批准，Holder-持有人、许可人）是药品上市许可持有人制度的简称，指将上市许可与生产许可分离的管理模式，允许研发机构及科研人员持有药品批准文号，成为药品上市许可持有人。
MAH涵盖了药品质量全生命周期的管理，具有药品管理中“基本制度”的法律地位，在促进我国药物创新、药企产业集中、优化资源配置、落实持有人主体责任、方便监管等多方面体现显著优势，已经成为我国药品管理法中必将实施且不可阻挡的趋势。
广东省在这方面应该是走在了全国的前面。
根据国务院办公厅2016年5月26下发的《药品上市许可持有人制度试点方案》中规定，“五、申请人和持有人的义务与责任：（二）持有人应当与受托生产企业签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任”。现就MAH委托双方的权利与义务，介绍如下：
一、委托流程概要 二、质量协议相关描述 三、双方质量职责：权利与义务
一、委托流程概要 1、MAH持有人委托质量审计 持有人应该就受托企业的质量管理体系进行全面的质量审计，包括中国GMP或各国GMP相关要求，可按FDA六大系统（生产、质量保证、质量控制、仓贮、设施设备、包装标签）来审，最后确认受托企业是否有能力和合规接受委托业务，并出示审计报告。如受托企业基本符合，开出整改缺陷，督促整改到位。
对受托企业的审计，阿郎社员认为最好是MAH持有人有能力自己做，如果不行，可以委托有资质、有能力的第三方进行。一般是根据委托产品的复杂程度，可以是几天，但主要是要配备有能力的人来进行。
2、MAH委托双方签订质量协议 双方组建项目组，讨论质量协议的细节内容，界定三方的权利、义务与责任（包括物料/产品采购、取样、检验、放行；留样、加速、稳定性考察、持续稳定性考察场地；主要GMP文件（质量标准、工艺规程、产品标签、说明书、偏差、变更、OOS、CAPA、验证、风险评估等）的存档、签批、汇报流程；后续持续工艺验证、年度质量回顾、投诉、不良反应、退货、药物警戒等各方的责任），最终双方质量负责人签订质量协议，共同遵守执行。
3、物料供应商审计 按照双方流程起草签批原辅包供应商审计文件，完成审计及日常的评估维护，主要供应商最好由委托双方一同参与评估和现场审计。要有审计报告，并建立合格供应商目录和档案，有建档转移手续。
有些MAH持有人认为自己质量体系没有这方面人员，没有能力对物料供应商进行审计？只交给受托方生产企业来进行审计？关于这点，课后大家也可能就此讨论一下。
4、技术转移 由MAH持有人起草技术转移方案，经持有人（和/或研究方）、受托双方共同确认签批转移方案，细化转移所有事项，如验证批前要完成检验方法学的转移，还有委托方需完成转移技术和质量控制资料，如：产品技术转移报告、质量标准、工艺规程、物料供应商目录等资料。
技术转移是决定MAH能否成功最关键的环节？大家也可讨论你们企业是怎么开展的？供大家共同借鉴。
5、产品工艺验证 双方起草工艺验证方案，验证前完成所有车间、设施设备、公用系统、人员、检验方法学、无菌保障、共线风险评估、清洁验证等工作，组织人员培训验证方案，实施后完成验证报告，并附验证批生产记录、检验记录等。
产品工艺验证，是考验双方技术转移的最有说服力转移证明。 6、产品稳定性考察 按质量协议规定由哪一方实施稳定性考察，包括影响因素考察、加速试验考察、长期试验考察，还有产品上市后持续稳定性考察。
二、质量协议相关描述 1、协议应为受控文件 持有人是药品质量责任的承担主体，应该建立自已完善的质量管理体系，有能力承担和监管受托企业生产药品的质量责任。因此，质量协议应是持有人质量管理文件的组成之一，文件格式上一般包括持有人名称、文件类别、文件名称、文件编号、版本号和页码等。
2、协议封面 协议首页一般为双方基本信息和签字。协议抬头可为“药品委托质量协议”或其它，接下来是持有人信息：企业名称、注册地址、质量负责人或企业负责人、联系方式、签字人和签字日期，下面是受托生产企业信息，相关内容同上持有人。
协议是企业在MAH前需要签定的最关健的一份重要文件。
3、目的 阐明本质量协议目的，为约定持有人和受托企业双方的权利和义务，明确各 自的质量责任，以保障MAH药品的安全、有效、质量可控，确保委托生产的药品符合药品上市许可持有人制度、药品生产许可和注册的相关要求。
4、范围 质量协议中应明确MAH委托哪些产品，规定是生产、检验、包装、贮存、运输、销售的哪些环节是委托药品生产企业进行的。现阶段，国家明确可以MAH范围有：2016年6月试点方案实施后批准上市的新药；通过质量和疗效一致性评价的药品；十个试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。明确说明，麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入MAH试点药品范围。
5、参考文献 例如： 《中华人民共和国药品管理法》 《药品注册管理办法》 《药品生产质量管理规范》 全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定（2015年11月5日） 国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知（2016年6月6日） 总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知（2016年7月6日） 《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读（一、二、三） 关于印发《广东省食品药品监督管理局药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》的通知（2016年8月23日） 《药品上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指南》（上海浦东新区生物产业协会等，2016) 广东省整体搬迁企业或兼并后整体搬迁企业开展药品上市许可持有人制度试点工作方案（2017年1月15日） 《广东省药品上市许可持有人生产质量管理报告制度（试行）》（2019年3月25日） 总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知（2017年8月21日） 总局办公厅公开征求关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（征求意见稿）（2017年12月28日）。
ICHQ7, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients。Contract ManufacturingArrangements for Drugs: Quality Agreements Guidance for Industry (FDA，2016)。
6、保密 协议双方需将对方提供的与产品委托生产有关所有数据、记录、文件等视为 机密。未经双方同意不得将协议的内容透漏给第三方，该保密义务在合同终止后仍然有效。
三、质量职责：权利与义务 1、质量管理 MAH持有人：具备药品质量安全责任承担能力，持有有效的药品批准文 号、生产批件（在国家规定允许MAH范围内），负责委托生产活动的注册和法规维护。遵守现行GMP或相关法规要求和注册文件要求。建立完善的药品质量管理体系，有能力监管MAH受托生产企业，承担药品质量全部责任。参与所有与委托产品生产质量相关事宜，并审核或批准质量文件。持有人应按品种建立品种档案并动态管理生产质量的相关报告，对报告的真实性负责（如广东先试先行）。持有人授权的质量受权人应根据内部程序负责委托产品的上市放行（批准或报废）。
质量管理是MAH委托的核心，双方都应有较为健全的质量管理体系。国外研发单位为什么大都不愿成为MAH持有人主体？大家也可以思考一下。
受托生产企业：接受过持有人审计符合受托资格，并持有有效的药品生产许可证、GMP证书和办理了MAH批准许可，并愿意配合受托生产活动的注册和法规维护。在委托生产合同本协议规定的场地进行受托药品生产和检验。保持一个符合现行GMP的质量管理体系，确保药品生产质量。直接处理所有受托产品生产质量相关事宜，根据内部程序及本协议要求审核和批准与受托生产活动相关的所有质量文件。配合持有人进行受托品种的生产质量报告制度的实施，并对其提供的相关资料真实性、完整性负责（如广东先试先行）。受托企业质量受权人根据内部程序负责受托生产产品的生产放行（批准或报废），对持有人负有相应其它质量责任。
国外MAH持有人90%以上都还是药品生产企业？中国鼓励研发单位成为MAH主体，会有哪些风险？
2、内外部审计 持有人：有权根据委托生产药品的特性和“受托企业”日常生产经营情况，对“受托企业”开展委托前检查、常规审计和有因审计。对受托企业的审计频率应视之前的审计结果和“受托企业”提供产品的质量表现而定。在“受托企业”生产MAH产品期间，有权利派驻人员现场监督。如果出现质量问题，有权增加审计频率。对受托企业的资质进行定期评估。审计报告应在审计活动结束后以书面形式发送给“受托企业”。审核和批准受托企业的相应CAPA措施。 受托生产企业：允许持有人进行包括但不限于产品生产、包装、仓储、实验室、质量文件等方面的质量审计。允许持有人驻厂监督受托生产产品生产与检验有关的操作，并审查与受托生产产品有关的生产、检验等文件与记录，包括但不限于设备曲线图、设备记录、变更控制、验证和校准记录、原材料文件、QC必要的原始文件、环境监测数据及其他数据等。
收到审计报告后在规定时限内对审计结果作出书面答复，回复应包括CAPA措施和预期完成时间表。对审计所发现的问题及时纠正和预防。如受托生产产品的生产线接受官方检查，需即时通报持有人，并报告官方检查结果（包括任何可能影响产品质量的检查报告）。应将官方检查相关CAPA措施和完成时限，以及官方的进一步反馈信息等通报持有人。并有义务接受所在省市食品药品监督管理部门的日常监管和延伸监管，包括药品检查办法规定的许可检查、常规检查、有因检查、跟踪检查、飞行检查、延伸检查、专项检查。
3、设施设备 持有人：审计受托企业的生产、检验、公用工程、仓贮等设施设备符合MAH产品的生产要求。批准受托企业制订的防止交叉污染措施等。
受托生产企业：负责受托生产活动所涉及厂房、设施与仪器、设备的确认、校准、维护与日常检测，包括但不限于计算机化系统、自动化控制系统、环境监控系统、空调系统、水系统、气体系统、公用设施等。如受托生产产品的生产线还生产其他产品生产，应评估风险，制订防止交叉污染和维护可追溯性的措施。 尽情关注下一篇《MAH委托双方的权利与义务篇章二》。
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发表于 2019-4-6 23:29:26
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