8.15日《制药用水检查指南（征求意见稿）》征求完成！

Oxytech奥克泰士

8.15日《制药用水检查指南（征求意见稿）》征求完成！[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]

引言

｜Oxytech奥克泰士

    2025年7月14日，国家药监局核查中心发布《制药用水检查指南（征求意见稿）》，公开征求意见至8月15日。这一指南的发布，标志着我国制药用水标准体系正在经历一次深刻的变革。此次变革不仅是对制药用水质量控制的全面升级，更是我国药品监管体系与国际先进标准接轨的重要举措。

制药用水作为药品生产过程中用量最大、使用最广泛的一种原料，其质量直接关系到药品的安全性和有效性。因此，建立完善的制药用水标准体系对于保障药品质量至关重要。2025年版《中国药典》对制药用水的标准体系进行了系统完善，以适应行业发展需求和国际先进理念。

    关键词: 水系统、制药用水、公用系统、霉菌、曲霉、洁净区、洁净室、无菌室、微生物污染、微生物、微生物处理、不可接受微生物、BCC、罗尔斯通氏菌、中国药典、缓冲失衡、霉菌污染、洁净区清洁、消毒剂、杀孢子剂、奥克泰士、湿热灭菌、干热灭菌、微生物限度、BCC、洋葱伯克霍尔德菌、皮氏罗尔斯通氏菌、消毒灭菌、微生物防控、微生物限度、微生物超标、微生物隐患、杀孢子剂、消毒剂、

一、灭菌技术与参数优化

1.1 巴氏消毒技术

   巴氏消毒作为纯化水系统的常用消毒方法，其标准操作条件通常设定为61.1~62.8℃下保温30分钟，或71.7℃下保温15~30分钟。在制药用水系统中，巴氏消毒常采用80℃以上的热水循环1~2小时来实现该系统的巴氏消毒，可以有效的控制纯化水系统中的微生物污染水平在50CFU/ml以下，并且可以控制纯化水设备系统的内毒素在5EU/ml的水平。

巴氏消毒系统设计应包括以下关键要素：

· 温度探头的选型及安装：为了尽可能地减少卫生死角，应使用卫生快开链接的温度探头，传感器应焊接在不锈钢盲板中心点，插深为快开链接后探头刚好达到纯化水管道的中轴线上。

· 换热器的选型：换热器是巴氏消毒系统的核心设备，应根据热负荷及流量大小、流体的性质、温度、压力以及允许压降范围等因素进行选择。

· 控制系统：应采用高精度温度控制器，确保加热均匀性和温度稳定性。

1.2 纯蒸汽灭菌技术

纯蒸汽灭菌是注射用水系统常用的灭菌方法，通过121℃以上的饱和蒸汽对系统进行灭菌。该方法能有效杀灭包括芽孢在内的所有微生物，灭菌效果可靠。纯蒸汽灭菌的关键参数包括：

· 干燥度：蒸汽中冷凝水过多会阻碍热量传递，使实际接触温度低于设计温度要求。HTM01-01规定：金属载体灭菌时干燥度不低于0.95，非金属载体灭菌时不低于0.9。

· 不凝性气体含量：系统内空气未完全排除会形成冷点，导致设计温度无法达到。HTM01-01规定：每100m³饱和蒸汽中，不凝性气体体积不超过3.5ml（即3.5%V/V）。

· 过热度：过热蒸汽性质类似干燥空气，传热效率低，潜热释放不足无法达到灭菌要求。HTM01-01规定：纯蒸汽压力降为大气压时，过热度不超过25℃。

    纯蒸汽灭菌效果验证应采用生物指示剂，如嗜热脂肪杆菌芽孢（ATCC7593或SSI K31）菌片，含菌量为5×10⁵~5×10⁶cfu/片，121℃下，杀灭90%微生物所需时间D121值为1.3~1.9min，杀灭时间（KT值）为≤19min，存活时间（ST值）为≥3.9min。

1.3 奥克泰士消毒剂

    在消毒剂选择上，需满足制药行业的严格要求：无残留、无毒性、不腐蚀设备、符合GMP规范，同时具备快速起效与持久抑菌的双重特性。例如，采用过氧化氢银离子复合消毒剂，可有效穿透生物膜，杀灭隐藏微生物，并在表面形成保护膜，抑制生物膜再生。

    推荐选择奥克泰士消毒剂作为首选，针对洋葱伯克霍尔德菌等耐药菌株进行有效机理杀灭，满足当下灭菌无菌的标准。

二、微生物污染预防策略

2.1 生物膜防控体系

  生物膜是微生物在管道内壁、储罐表面等湿润环境中形成的复杂群落结构，其特点包括抗性极强、持续污染源和隐蔽性强。针对生物膜的防控，应采取"清除-杀灭-预防"三步原则：

1.生物膜清除：采用具有渗透与剥离作用的药剂，破坏胞外多糖基质，使生物膜脱离管道表面。

2. 微生物杀灭：选择广谱、高效的消毒剂，对清除后暴露的微生物进行彻底灭活，尤其需覆盖洋葱伯克霍尔德菌等耐药菌株。

3. 再生预防：通过残留抑菌作用或周期性维护，抑制生物膜再次形成，延长消毒周期。

2.2 生物膜污染的危害及清除技术对比

危害：

· 生物膜脱落导致周期性微生物超标，增加产品召回风险（如2023年某药企因BCC污染召回损失超2亿元）；

· 膜内微生物释放内毒素，导致注射剂热原反应。

2.3 在线监测与快速检测技术

    2025版药典强调从传统的终产品检测转向全生命周期动态管理，要求企业建立微生物趋势分析模型，设定警戒限（历史均值+2σ）和纠偏限（历史均值+3σ）。关键监测技术包括：

· 电导率在线监测：采用多阶段判定法（三步法），替代硝酸盐、亚硝酸盐等传统化学检测。

· TOC在线监测：作为有机物污染的核心指标，与微生物监测形成互补。

· 微生物快速检测：采用ATP生物荧光法、激光诱导荧光技术等快速检测技术（RMM），将微生物检测周期从5天缩短至30分钟。

· 生物膜监测：采用结晶紫染色、ATP生物荧光检测等手段识别生物膜风险区域。

三、质量风险管理与验证

3.1 灭菌工艺验证

灭菌工艺验证应遵循"设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）及性能确认（PQ）"四阶段验证流程：

· 设计确认（DQ）：确保系统设计符合法规要求和企业需求，包括灭菌能力、材质选择、控制系统等。

· 安装确认（IQ）：验证设备安装符合设计规范，包括管道坡度、焊接质量、仪表校准等。

· 运行确认（OQ）：验证系统在各种运行条件下的性能，包括温度分布均匀性、压力控制精度等。

· 性能确认（PQ）：采用三阶段法，第一阶段持续至少2周，严格监测系统性能；第二阶段持续至少2周，进一步监测；第三阶段确保总时长至少12个月，涵盖不同季节的运转。

3.2 微生物风险评估

    企业应科学应用制药用水风险管理原则对制药用水质量风险进行评估，考虑以下因素：

· 水源水质波动风险：建立原水质量档案，评估季节变化对水质的影响。

· 系统设计风险：识别潜在的微生物滋生点，如死角、低流速区域等。

· 操作风险：评估人员操作对水质的影响，如取样过程、维护操作等。

· 消毒效果风险：验证消毒程序的有效性，建立消毒效果的趋势分析。

· 外部污染风险：评估环境、空气、物料等外部因素对系统的污染风险。

ZYY123456

插眼学习               

大海

学习学习了

linxiting

学习学习                    

准圣级药老

条文一升级，企业多花钱

xqliu

学习了，谢谢提供分享。