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2016年4月，FDA发布了DataIntegrity and Compliance With CGMP的指南草案，这无异于又给当前炙手可热的数据完整性话题加了一把火。鉴于FDA检查的权威性以及广泛性，这个草案的关注程度与2015年Mhra发布的数据完整性指南不相上下，向本来就已经不平静的湖面又投进去一块巨石。一时间，各大论坛、朋友圈、QQ群争相转载、翻译。拿到这份指南草案后，按照阅读习惯先对目录进行了了解，从目录上看出，这份指南草案从FDA的角度阐释了对数据完整性监管的思路。出于职业习惯，总是想知道FDA对于发生了数据完整性的企业会如何处理，于是目光聚焦在了十八个问答中的最后一个。下面，就对这个问题进行一下简要的分析。
Question 18：How doesFDA recommend data integrity problems identified during inspections, in warning letters, or in otherregulatory actions be addressed?
FDA建议如何解决在检查中、警告信中或其它监管行动中发现的数据完整性问题？
Answer：FDA encourages you to demonstrate that you have effectively remedied your problems407 by: hiring a third party auditor, determining the scope of the problem,implementing a corrective action plan (globally), and removing at all levelsindividuals responsible for problems from CGMP positions. FDA may conduct aninspection to decide whether 410 CGMP violations involving data integrity havebeen remedied.
FDA鼓励企业证明已经通过以下方法有效地纠正问题：聘请第三方审计机构，确定问题范围，实施全面的整改行动计划，开除对来自CGMP层面的问题负有责任的所有级别的个人。FDA会执行检查以决定涉及数据完整性的CGMP违规是否已经得以纠正。
这个回答我们可以把它分为以下几个方面：
1、聘请第三方审计机构
相信很多人看到这个解决方式会感到惊讶，为何FDA会强调第三方审计。这个问题与国内外对于第三方或者顾问的态度与习惯有关。在国外，一直有聘请顾问的做法，例如美国总统有各种顾问，包括国家安全顾问，经济顾问等等。而反观国内，大多数企业一直处于官方、企业方这样的两端，不到真正感觉力不从心的时候不会聘请顾问以及第三方机构进行企业诊断与服务。
企业只通过官方检查与自检的方式提高自身的管理水平是一种有限的方式，官方的审计在短则3天长则5天的时间内检查是一种短期行为，不可能为企业查出所有问题。而自检则有一种“当局者迷”的缺憾，容易故步自封，流于形式，也就是说“一叶障目，不见森林”。第三方审计机构和顾问则从外部视角，对企业的GMP执行情况进行系统性的全面检查，指出企业的法规符合性缺陷，可以有效的避免企业出现自检的死角，其审计频次和强度是可调整的。
2、确定问题范围，实施全面的整改行动计划
这两个方面是有关联性的，因此放在一起进行分析，其中globally在有些翻译中是“全球”，在这里笔者根据上下文相连的思考，决定采用“全面”这个词。
数据完整性这个词汇，起初是源于数据库建设，分为四类：实体完整性（Entity Integrity）、域完整性（DomainIntegrity）、参照完整性（Referential Integrity）、用户自定义完整性（User-defined Integrity）。引申到医药产品领域时，这个概念发生了扩展，所谓“数据”包括了电子数据与纸质数据。企业不能只认为数据完整性仅限于工作站、BMS/EMS、MES等产生的电子数据，对体系运行中产生的纸质记录、文件、图谱等，一样适用于数据完整性的管理原则，即所谓“大数据”。
这两个方面是点or面的问题。很多企业在发现缺陷或者被提出缺陷的时候往往只针对当前出现的问题进行纠正，而不是从企业GMP管理全局出发考虑。例如当某一车间出现缺陷或偏差时，是否考虑了其他车间也会出现该问题？当化验室的工作站出现仪器日志乱序的问题时，是否想到其他仪器、其他部门的工作站/软件系统也会出现？当出现数据被提出不一致或无可追溯性这一类涉及完整性的缺陷时，是否考虑到这种现象对产品质量的影响程度？
3、开除对来自cGMP层面的问题负有责任的所有级别的个人。
这一招真狠！相信这是所有读者的第一印象。FDA居然会建议企业把相关负责人员全部开除！
这是从体系层面提出的解决方法。我们都知道，一旦现场检查出现的问题提升到了体系层面，那么这个企业的检查只有一种结局:检查失败！换句通俗易懂的话说就是被毙了。
数据完整性的维护不是某一个人或某一个部门的问题，数据与数据之间是有关联性的，指南中的Metadata其实就是“数据的数据”，脱离开来毫无意义。一个部门的记录、文件出现数据完整性的问题或者说是造假，一定是从上到下的整体行为，单独一个或几个基层员工无法做到系统化的篡改与编造，如果出现了这种情况，那么只能说明企业的质量体系已经名存实亡，所设置的各个层级的监管完全失效。所以从这个角度来说，FDA才会建议企业从体系上解决。
4、FDA会执行检查以决定涉及数据完整性的cGMP违规是否已经得以纠正。
言下之意就是“你们别忽悠我，我会通过现场检查核实的”。
企业的整改一定要做到言之有物，承诺的整改一定要完成，而不是仅仅在给官方的回复中写上几个字蒙混过关。当下国内外现场检查的风格趋向于统一，都非常注重证据。承诺了而不实践，这是严重的缺陷，体现了一个企业对GMP的重视程度，对质量体系的重视程度。即便通过“忽悠”取得了GMP证书或接受函，那么未来怎么应对官方的复检？FDA的现场检查报告（EIR）记载的非常详细，从企业参加审计的人员及职位、检查范围到审计的细节（例如发现了什么问题，谁回答的，回答的是什么内容等）应有尽有。欧美的官方不会因为“山高路远，崎岖难行”就不来中国的企业进行检查，当一切大白于天下的时候，企业历经多年积累的信誉、经济效益、社会效益就会付诸东流。
看到上一段话，有的企业或个人可能会说：“没事，国际认证通不过，我就在国内卖”。这是一个现实，也是一个悲哀。国内对造假之类的恶劣行为处罚过于仁慈，违规成本太低，造成一些企业毫不在意，恣意妄为。好在这两年，国家增强了飞行检查的力度和频次，相信未来会有好转。我在想，如果国际检查结果能够得到中国各级药政当局的认可，根据这些结果进行核实与判罚，这个局面是否会得到彻底扭转？
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发表于 2016-4-25 11:59:04
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