CDE电子刊物：注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析（2）

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问题6：微生物挑战性试验
        如：抗生素、含抑菌剂的品种未考虑品种的抑菌性而直接接种于品种中进行微生物挑战性试验。
        建议：微生物挑战试验的形式通常为将生物指示剂定量加入产品中，制备成带有确定数量微生物孢子的受试产品，将产品安放在灭菌设备内的特定位置，以尽可能低的灭菌参数（接近拟定的灭菌参数的低限）运行灭菌程序，对受试产品进行无菌检查，通过计算确定受一定程度微生物污染的产品经灭菌后微生物的残存概率。为了对液体装载的生物指示剂进行确认，在密封的、灌封液体的容器和密封件上要接种适当的生物指示剂（BI）。液体介质可以是产品或适当的代用品。如果液体产品含有防腐剂或其他抗生素成分，它们有抑制微生物生长的作用，可能有必要用液体替代品作为悬浮剂。使用何种产品作为悬浮剂需要有试验数据的支持，证明它们不抑制微生物的生长。
        应明确微生物挑战试验所采用的生物指示剂的来源、种类、规格（D值与菌数量）、试验结果，应说明试验中所采用的生物指示剂的耐热性及数量对灭菌工艺是否构成必要的挑战。生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。应根据热穿透试验的结果设计试验方案。若热穿透试验证明不同位置的产品间、不同装载量间、不同装量规格间的热穿透特性有显著差异，应至少选择灭菌F0值最低的位置、装载量和装量规格（即最差条件）进行微生物挑战试验。
        案例5：某复方电解质葡萄糖注射液变更灭菌条件，工艺验证时未说明生物指示剂挑战性试验运行的次数，生物指示剂是否放置冷点处。
        问题7：质量研究和质量标准
        如：未关注同品种或同类品种国内外质控要求的进展。
        建议：变更灭菌条件多数情况下使药物面临更苛刻的环境，可能导致杂质增加、颜色加深等。另一方面，随着生产条件以及质控要求的提高，国内外药典对某些产品的质量标准也有所提高，需关注同品种或同类品种国内外质控要求的进展，同时应结合相关指导原则，完善对产品的质控要求。
        案例6：某乳酸左氧氟沙星注射液补充申请变更灭菌工艺，由于上市较早，原注册标准对有关物质控制相对简单。国内外现行版药典中与氧氟沙星以及左氧氟沙星相关的品种对杂质控制要求进行了提高，制订了多种已知杂质、其他杂质和总杂质的限度。应对国内外药典中左氧氟沙星有关物质方法进行比较，并按杂质指导原则的要求，在有关物质检查项对结构已知的特定杂质、结构未知的特定杂质、非特定杂质以及总杂质进行分别控制。
        问题8：稳定性试验
        如：稳定性试验未对关键指标，如有关物质进行考察，或在申报资料中未提供具体数据，不能充分反映变更前后样品的质量和稳定性变化情况，不能支持工艺变更的合理性以及灭菌工艺控制的可靠性。
        建议：作为提高灭菌温度的补充申请，建议选取在热点灭菌的产品进行稳定性考察。设置稳定性研究考察项目时，需选择能灵敏反应产品质量变化的检查项目，如：含量、pH值、颜色、有关物质、无菌等检查项目。
        问题9：未关注灭菌温度对包装容器的影响
        如：变更灭菌条件后未关注塑料包装是否可耐受新的灭菌条件。
        建议：应该注意到，对药品来说，包装应具备以下四种特性：保护作用、相容性、安全性与功能性。当前申请人多仅关注了相容性，而忽视了其他特性。某些塑料包装无法耐受115℃或121℃的灭菌条件，在变更灭菌条件后，需关注包装材料是否可满足新的灭菌条件。
        案例7：某碳酸氢钠注射液，变更灭菌条件，采用玻璃包装，未进行相容性试验。美国药典同品种已明确优先选择中性玻璃，且美国同品种的玻璃容器均为中性玻璃，但是近期也因玻璃质量问题出现两起召回事件，均为部分药瓶内含有颗粒物。因此即使采用中性玻璃，仍应进行药液与玻璃的相容性试验。
        案例8：某注射液变更灭菌条件后采用121℃±1℃、15分钟灭菌，但所用塑料包材的适应性温度为115℃30分钟，二者不相吻合。
        问题10：其他
        应该注意到，《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》还列举了其他几种Ⅲ类变更形式：包括：①用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。②变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴。③变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。④使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。上述变更同样可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证工作。

发布日期	20130417
栏目	化药药物评价>>化药质量控制
标题	注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析
作者	殷志勇[1] 王立新[2] 蒋煜[3]
部门	化药药学二部

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婆婆丁

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godme

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非常好的资料，我可以好好学学。