关于无菌产品制剂原料微生物限度标准的问题

cph2345

我们公司的产品是生物制品，前两天审计的时候检查人员提出过这么一个问题“我们制剂用的原液的微生物限度标准是100CFU/ml”与指南中要求的应符合注射用水标准10CFU/100ml相差很大，检查官为此提出疑问，但是我们的产品在制剂后要经过两次除菌过滤，滤器的过滤效果完全能满足标准规定的100CFU/ml的负载量。（每年基本能够出现一两批原液微生物限度超过10CFU/100ml的标准，因此我们的原液微生物限度标准定在100CFU/ml）。这种情况大家有何见解？化药注射剂的原料的微生物限度按照什么标准来执行？

lttz

期待高手解答。

xxcc2050

谢谢楼主分享啊

lunmulunmu

原料标准能降还是降低的，从源头解决问题。

cph2345

lunmulunmu 发表于 2013-5-13 13:34
原料标准能降还是降低的，从源头解决问题。

对于过滤工艺，目前的微生物限度是没有问题的。100CFU/ml的标准对于滤器的负载能力仅仅是万分之五（此处仅对一次过滤而言，后面还有冗余过滤的二次过滤）。从工艺上来说无菌保证水平是没有问题的。

四叶花

化药注射剂的原料的微生物限度按照100CFU/ml的负载量来定的。10CFU/ml有时很难达到，因为原料控制微生物的标准是小于或等于1000CFU/ml。经过验证，这个限度对二级除菌过滤系统来说是没问题的。

hongwei2000

没有问题，药典葡萄糖（最常用的注射级原料）的细菌限度为1000cfu/g呢。它对于滤膜的负载比不溶性杂质和活性炭要小多了。

cph2345

谢谢楼上的朋友，验证指南中对于除菌过滤前非最终灭菌产品的微生物限度标准一般为：10CFU/100ml（无菌药品P107）。这个标准确实有点高。

四叶花

cph2345 发表于 2013-5-13 14:39
谢谢楼上的朋友，验证指南中对于除菌过滤前非最终灭菌产品的微生物限度标准一般为：10CFU/100ml（无菌药品P ...

这个，我们还真验证过，有的产品确实达不到这个标准，主要是原料都不是无菌的，没法控制。

cph2345

四叶花 发表于 2013-5-14 08:46
这个，我们还真验证过，有的产品确实达不到这个标准，主要是原料都不是无菌的，没法控制。

指南中对于化药注射剂原料的微生物限度标准规定一般是100CFU/g，原料药能达到这个标准吗？

四叶花

cph2345 发表于 2013-5-14 09:15
指南中对于化药注射剂原料的微生物限度标准规定一般是100CFU/g，原料药能达到这个标准吗？

有的原料可以，有的达不到。指南指南越指越难

cph2345

四叶花 发表于 2013-5-14 10:03
有的原料可以，有的达不到。指南指南越指越难

是呀，都指到死胡同里去了。这样只能要求原料药厂家提高质量标准了，尤其是微生物限度的标准。

四叶花

cph2345 发表于 2013-5-14 10:30
是呀，都指到死胡同里去了。这样只能要求原料药厂家提高质量标准了，尤其是微生物限度的标准。

原料药厂家提高标准也难做到，因为他的洁净级别是D级，又不是无菌原料药。难啊！

hongwei2000

四叶花 发表于 2013-5-14 08:46
这个，我们还真验证过，有的产品确实达不到这个标准，主要是原料都不是无菌的，没法控制。

是指过滤之前的溶液，而不是物料本身吧！这是完全不同的概念，溶液里主要的决定成分是溶剂而不是溶质。

yuansoul

cph2345 发表于 2013-5-13 13:40
对于过滤工艺，目前的微生物限度是没有问题的。100CFU/ml的标准对于滤器的负载能力仅仅是万分之五（此处仅 ...

内毒素在生物制品里面很难去除，官员考虑的是微生物在过滤中要释放内毒素。具体看一下欧盟有关生物制品工艺研究那部分。我记不太清楚了

cph2345

yuansoul 发表于 2013-5-14 10:45
内毒素在生物制品里面很难去除，官员考虑的是微生物在过滤中要释放内毒素。具体看一下欧盟有关生物制品工 ...

我们的原液在制备过程中是有除内毒素的工艺步骤的，制成的原液在检验结果出来前是在冷藏条件下存放的，检验合格后是放在超低温冰箱中的，上面的三种措施都是不利于微生物生长和内毒素的产生的。

cph2345

hongwei2000 发表于 2013-5-14 10:40
是指过滤之前的溶液，而不是物料本身吧！这是完全不同的概念，溶液里主要的决定成分是溶剂而不是溶质。

指南中明确写的是100CFU/g,而不是100CFU/ml。

hongwei2000

100cfu/g原料药很容易达到，一般多数样品都可以达到<10cfu/g。
但是指南并不一定是正确的，那很多只是个别企业的标准而已。
而且药典标准才是法定的。

四叶花

hongwei2000 发表于 2013-5-14 10:40
是指过滤之前的溶液，而不是物料本身吧！这是完全不同的概念，溶液里主要的决定成分是溶剂而不是溶质。

当然是指过滤之前的溶液！溶剂本身也就是注射用水，所以把过滤之前的微生物负载定在10cfu/100ml是比较难达到的，特别是含一些氨基酸蛋白质类的产品

yuansoul

cph2345 发表于 2013-5-13 13:40
对于过滤工艺，目前的微生物限度是没有问题的。100CFU/ml的标准对于滤器的负载能力仅仅是万分之五（此处仅 ...

生物制品，按照老外的思路来说，不是贮存过程可以抑菌就可以认可的。根据你的提问和回答，我觉得你有必要看看PDA技术报告。你的思路主要是化学药的思路。交流起来有些障碍。