转帖——新药开发中的各环节及难度评估

清歌一曲月如霜

新药开发中的各环节及难度评估


新药开发是系统工程，总体可以包含三部分：

一. Target Biology
1. Target identification; 2. Target初步validation

二. IND discovery
1. Hit识别 2. Hit构效 3. Hit评价 （经此三步，找到比较好的hit作为lead）
4. lead优化及构效研究 5.pre-IND的活性评价 6. pre-IND的毒性初步评价 7. pre-IND的PK/PD评价 （经此4步及反复，找到IND）
8. IND的系统研究(activity, toxicity, PK/PD, etc.)
申请FDA的IND申请

三. NDA development
1. phase 1; 2. phase 2; 3. phase 3. 4. phase 4
瓶颈在于POC。
在临床3期结束后，可以获得新药批准。

清歌一曲月如霜

之所以说 中国目前没有实力开发 first-in-class 全创新药，原因就是，目前中国的制药企业，还没有开展 target identification 和 validation的工作，大多是从已有或者validated 的target 开始的新药研发，所以就是me-too的工作了，基于确证的靶点和别人报道的或者专利的化合物结构信息（或临床期的或临床前的）。，目前也没法进行化合物库筛，没有那么多化合物库，即使有，化合物库的质量怎么样，结构多样性怎么样，也未知。
其实中国的生物学科学研究，已经有实力从事这方面的工作了，只是没有和工业界在新药研发上结合起来。

了解到，现在中国好的制药企业，都是模拟创新，fast-follow。只不过是现在开始fast-follow的新药研发工作，已经提前了。2010年以前基本都从Pha IIa结束的化合物开始me-too，因为IIa属于疾病靶点相关性概念验证（proof-of-concept）的工作；目前研发已经直接从Ph I的化合物开始me-too了，风险变大，但是直接从Ph I 开始的me-too有可能走进第一研发梯队，但是要承担的风险很大，parent compound 死，基本就宣告了项目死。

中国制药界，啥时候能做一些target determining的工作，就预示着中国的创新药到达了一个新的境界。但暂还没有出现。预测，中国的原创性的创新药，应该从一些新的生物技术公司开始，因为这些公司有科学家，有见识，有研发平台。真正的创新是，生物学驱动下的创新药，化学驱动的创新药，也仅能做做me-too，或者其他的基于缺陷性（主要是指致命性缺电，如基因突变性耐药；多靶点等）的II代产品的，也属于me-too。










还有个candidate，新药发现过程的一个重要的里程碑的确证是candidate。新药发现的阶段性成果就是candidate

Target——Hit——lead——early candidate——candidate——IND

但是从candidate到IND的相关内容（主要包括药理药效药代毒理等，以及药品开发的相关药学研究内容，如工艺、晶型盐型、杂质、处方剂型、稳定性等），有些研究内容需要在GLP实验进行。是需要国家认证。

清歌一曲月如霜

新药开发最大的风险，在于选错target，比如pfizer花了8亿美元，发现Torcetropib无效，merck虽然继续从事CETP抑制剂研究，但是否就会更幸运，只有天知道。动物水平的活性，是否能在病人上复制出来，也很大程度上取决于target的选择。

新药开发的第二大风险，就在于选错lead。如果merck的CETP抑制剂最终成功，那么就可以说明基于不同的lead做优化，风险还是很大的。merck做的vioxx，虽然和pfizer的celecoxib结构很类似，但是结构类型不同，对cox-2的选择性更好，阴差阳错，导致了更大的副作用，最终撤市。




新药发现中先导化合物的一个重要来源，就是内源性代谢物或者来自基于副作用选择老药做先导化合物，最核心的原因就在于，这类先导化合物已经在人体上证实了活性，剩下的问题，就是如何提高选择性，降低毒副作用，那些都是现有技术能解决的小问题。


新药发现的第三个难点，假如你选择了别的药厂已经临床证实了的靶点，那么如何在你所做的研究体现出自己的特色或优势，而不是一个单纯的me-too。一般而言，水溶性的改善、生物利用度的提高是最容易考虑的问题；其次，毒性的降低也可以考虑，至少可以避免一些特征性的毒性基团；再次，如何从化合物结构设计上就体现出优势，比如现有的抑制剂对某靶点的突变株无效，而设计既对野生型和突变株同时有效的化合物，就成了一个很好的思路。相对而言，最后一点的要求更高些。近年上市的ponatinib就是对T315突变株仍然有效。

清歌一曲月如霜

靶点绝对是最关键的。新药和射击很象，选好目标一旦扣了扳机，子弹离了枪膛再改方向或停止都很困难（虽然理论上可以，但实际上很难）。所以a target is literally a target。当然瞄着木头桩子打着活兔子的事也常有发生，但不能靠这个吃饭。


当然先导物也一样重要，劣质先导物好比你靶子选对了但枪不准，当然好的枪手可以在很大程度上矫正这个缺陷或者发现枪不好可以换把枪，但实际上热门靶点通常有多家公司同时追逐，半年一年的差别在现在的市场情况下可以说是生死攸关。所以虽然理论上先导物的缺陷可以最终得到解决但实际竞争中这个缺陷可以决定比赛胜负。

一个很好的例子是DPP4。诺华可以说是最重要的贡献者但galvus作为第一个进入临床的DPP4抑制剂是个共价抑制剂，虽然最后基本解决了副作用问题但只在欧洲上市而且比Januvia也晚一年，现在销售不可同日而语。晚两年上市的onglyza销售也只有januvia的1／5。



昨天看到一篇2012年文献报道有人有CETP突变但并没有低于一般人群的心脏病发病率，如果在考虑torcetrapib和dalcitrapib的失败，为Anacetrapib捏把汗啊。Evacetrapib现在不知怎么样了，估计现在Lily那些银子都花在solanezumab 上了。

彩虹

学习下，谢谢。

秋天的风

来自丁香园，而且连续转3个帖子，也不注明，不合适吧

孙艳红

秋天的风 发表于 2013-8-17 10:29
来自丁香园，而且连续转3个帖子，也不注明，不合适吧

网上的资料大多都是转来转去的

syhorchid

谢谢分享