转帖——机理为中心还是疾病为中心?新药研发两条路线之斗争

清歌一曲月如霜

机理为中心还是疾病为中心?新药研发两条路线之斗争

最近风投公司Aslepio Bioresearch的首席科学顾问，原勃林格殷格翰神经药理总监Frank Sams-Dodd在Pharmalot撰文讨论新药研发为什么越来越不给力。他的主要论点是机理为中心的研发模式成本太高，时间太长，成功率太低。虽然这个模式对于某些项目是合适的，但是如果太偏向这个模式则会导致失衡，降低研发效率。机理为中心模式的另一个弊病是很容易被其它公司me-too，对先驱企业保护自己的先期投入不利。

药物研发起源于神农尝百草式的经验使用，后进化为用疾病动物模型筛选合成或天然化合物，70年代中后期，分子生物学的兴起导致了现在主流的以分子靶点或机理为中心的研发模式。近年来新药研发投入增加但产出没变，甚至有些年头在下降促使大家反思其中原因。一个理论是机理为中心的研发模式不可靠，如本文作者所述。人类基因组，组合化学，高通量筛选，合成，测试自动化加速了向机理为中心模式的转化。

Frank Sams-Dodd是反对机理为中心模式的急先锋，已经在多种场合多次强烈支持向以疾病为中心模式的回归，但他的论证有很多漏洞。比如他说用疾病模型筛选化合物只要200-50000美元／候选药物而机理为中心模式需要1-2百万美元／候选药物，所以前者更便宜。但这是假设你筛选库里已有候选药物，这个情况很少见。如果需要用疾病模型建立SAR，优化先导物，其花费和耗时其实远大于机理为中心的优化，这也正是机理为中心模式如此盛行的一个主要原因。另外，他指出疾病模型筛选的主要优势是不受对疾病知识的限制，并正确指出对于多数疾病我们现在的知识远没有达到设计药物的水平，但他只字未提疾病为中心模式的最关键弱点，即如何控制假阳性问题。如果疾病模型100%可靠，这个模式会很有用，但现在的疾病模型和我们对疾病的知识一样千疮百孔，会有大量假阳性／阴性结果，如果没有机理作为控制机制，会有很多时间，财力浪费在追逐假阳性结果上面。另外所有机理为中心的项目最后也都要过疾病模型这一关，所以说回归到疾病模型筛选体制就能提高研发效率是缺乏说服力的。

当出现危机的时候，总是会有各种专家提供摆脱危机的简便策略，遗憾的是一般整个行业范围内的危机很少有通过简单改变就能解决的。现在疾病的复杂程度，药监部门对疗效（尤其是血液指标变化越来越难作为疗效终点）和安全性的要求，市场对药物创新程度的期待远远高于20年前。James Black爵士是公认的发现新药大师，但其最后20年的工作没有发现任何药物。机理为中心的模式无疑有其弊端，现在的研发投入无疑过分偏向这个模式，但完全回归到疾病模型筛选优化模式不一定能明显改进研发效率，但根据项目性质适当使用肯定是会有帮助的。机理未知不易被跟踪仿制有一定道理，但这也同样增加首创者发现新药的难度，否则人家自己也去当首创者了，没必要死乞白赖me-too你。而且现在无论机理清楚与否，与已有药物的区分越来越成为新药上市的条件之一，所以这个抵御me-too的优势在渐渐消失。制药工业首选机理为中心策略的最深刻因素是对假阳性失控的恐惧，这个模式盛行的其它非正当因素（给投资者以科学，逻辑的假象，容易量化进展等等）只是趁虚而入，不能被误认为是主要驱动力。抗体药物的成功也给了机理为中心模式比较有力的支持。加上现在整个制药工业的研发几乎都是围绕机理为中心模式建立，而且疾病模型也是这个模式里需要通过的一项测试，完全回归到疾病模型模式几乎没有可能。

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虽然以机理为中心是目前的主流，这条路线也有很多显著的优势，我也非常同意楼主的论述。

但是，如果能找到好的动物模型，特别是一些复杂疾病的情况，还是不妨一试。举例而言，调血脂药ezetimibe就是一个从动物模型发现有效，上市后才找到作用靶点的药物，称之为前向药物发现模式。为啥，因为降低血脂的动物模型还是很成熟的。

近年来，我一直有个感觉，绝大多数小分子药物可能都是通过多种途径来发挥药效作用，目前报道的靶点可能只是其发挥药效作用的重要靶点之一。很多过去认为的特异性抑制剂，随着科学的发展，都找到一些新的作用靶点。比如蒽醌类抗肿瘤药，过去认为是DNA intercalator或者Top2抑制剂，但今年NIBS的黄牛教授就找到了nM级的新的激酶靶点，并通过结构生物学的方式确证了靶点。

基于这个思路，我理解中药，绝大多数是多个不同小分子化合物的药效的协同；所以未来，我们做药物化学的，也可以参考这个思路，从这个角度来开发新药。

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最理想的是根据科学机会的不同选择不同的研发模式，但我没听说哪个公司是这样做的。

Sams-Dodd经常宣传他的这个理念但基本没人听。前年罗氏的David Swinney统计1999-2008年间药物是如何找到的，发现在研发资源严重向靶点为中心模式倾斜的情况下，通过非靶点途径发现的首创药物超过以靶点为核心的首创药物，令人深思。





有可靠的动物模型，而且动物模型上的活性可以较好地转化成临床治疗活性的，特别是对复杂的发病机制缺乏足够了解的，那么采用直接基于动物模型的方法来发现新药，是一个很好的途径。目前临床上的很多药物，都是这个方法发现的。在动物模型上有效，将来找靶点，总是容易找到的。。。

现在基于靶点的方法，往往通过HTS结合药物化学的方法找到一些对target作用好的小分子化合物，现在技术比较成熟，但是这种动物模型上往往很难显示好的效果。

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细胞或是分子靶点就是疾病动物模型的简化版，其对药物的筛选效率是动物模型比不了的。分子细胞靶点确证－》分子或细胞模型筛选－》动物模型筛选－》人体模型筛选这层层筛选模式，是医药工业日渐发展的产物。把以机理为中心和以疾病为中心割裂开来，我认为是不合适的。
争论的焦点在于，细胞分子模型能在多大程度上模拟疾病模型？建立与某种疾病动物模型相对应的多个细胞分子模型，并行筛选，倒是一个折中的方案。比如对缺血性中风，可以建立低氧神经元、活化小胶质、活化星形胶质几个细胞模型，一个分子在几个模型都过一遍（或是找到几种分子的组合配方），再上动物。当然这一切的前提是我们对疾病细胞分子机理深入了解的基础上。

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药物分几大类，最早的神经保护药物neuroprotectant,有针对glutamate受体的，有针对钙通道的，还有针对ros／nos的，临床上没有一个成功的。失败有的认为动物模型有问题，有的认为靶点的机理可能更复杂，都是事后诸葛亮。现在针对再灌后的免疫反应大家的热情又高涨起来。有针对免疫细胞infiltration的（小分子和大分子抗体药物都有），有特异的免疫细胞抑制剂（minocycline,这个前一段时间临床结果不错），还有免疫调节剂。现在又出来个细胞治疗，有用神经干细胞的，有用骨髓干细胞的，有用神经元的，等等很多。
你说的很对，中风病理的确非常复杂，这也是失败率高的原因之一。动物模型能否模拟人体（尤其是血管解剖结构），单条通路或某一种细胞在整个疾病中是否起到主导作用，等等有很多未知。不过因为属于高发病，尤其是头号致残因素，未来钱还是要大烧的

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其实都是以疾病为中心的，没有对人体疾病的深入研究，是不可能了解其发病机制或控制机制的。所以新药研发归根结底还是以疾病为中心。现在的问题在于很多疾病的发病机制并不清晰，很多上市的药物针对的往往不是最主要的发病机制，几乎所有药物（除了抗菌、病毒等外）都无法根治相应的疾病，这也是由患者的异质性决定的。
所以现在很多药物研发都是基于基础生物学研究得出的发病机制来进行的，然后再通过人体研究和动物研究加以证实（具体手段有很多种），证实后再建立体外发病机制为基础的筛选工具（也有很多水平），得到lead后，进入动物实验，这里包括很多PK\PD\TK\TOX研究，PD动物模型的选择很关键（基于发病机制相关性），最后再进行临床试验。

清歌一曲月如霜

作为一个非药学专业的，个人认为以疾病为中心更加符合事物发展的规律。毕竟在人体或者生物体这样一个复杂的系统中，我们的目的是战胜疾病，以现下科学研究的主流方式（单一或者少变量的研究）根本无法阐述整个系统的状况，更别提什么机理。对于百年内的人类来说，机理仅仅是听上去很美的说辞。从某种角度上说，老邓的猫论更加符合现阶段人类科学水平。

岁寒三友

还是机理为好吧，那是病因

yuansoul

岁寒三友 发表于 2013-8-17 09:03
还是机理为好吧，那是病因

还是以项目为核心比较好

孙艳红

太深奥，应该以疾病为中心吧