转帖——孤儿药立法,定义,市场与未来

清歌一曲月如霜

孤儿药立法,定义,市场与未来



Nat Rev Drug Discov. 2010 Jul;9(7):519-22. doi: 10.1038/nrd3160. Epub 2010 Jun 7.

Emergence of orphan drugs in the United States: a quantitative assessment of the first 25 years.

Braun MM, Farag-El-Massah S, Xu K, Coté TR.

Source

Office of Orphan Products Development, US Food and Drug Administration, Silverspring, Maryland 20993, USA.

Abstract

The 1983 US Orphan Drug Act has stimulated the development of new therapies for rare diseases. To provide the first comprehensive overview of orphan-designated products and their indications, this article quantitatively analyses the characteristics and distribution of orphan designations and approvals by the US Food and Drug Administration from 1983 to August 2008. Of the 1,892 orphan-designated products, 326 received marketing approval, representing 247 different drugs and more than 200 different diseases. About half of the approvals had occurred by 4 years after designation was granted. The most common patient population size for orphan designations and approvals was fewer than 10,000 patients, and cancer was the most common disease area. The implications of such findings for future development and marketing of therapies for rare diseases are discussed.

PMID:20531273&#91ubMed - indexed for MEDLINE]

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尽管罕见病研发的患者库较小，但是孤儿药研发经济显示出了巨大的商业潜力
数据显示，在2001~2010年间，孤儿药对于非孤儿药具有更快的增长速度。
文中列举了最赚钱的十大孤儿药：利妥昔单抗、雷珠单抗、生长激素、雷那度胺、甲磺酸伊马替尼、非格司亭、醋酸格拉替雷、重组因子VIII、波生坦、硼替佐米。

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并不孤独的孤儿药(上篇): 孤儿药概述

科学网博客 王守业

首先要说明的是，孤儿药并非是针对孤儿的药，孤儿最需要的不是“药”，而是“爱”。我不清楚中文“孤儿药”最初的来源，但我估计很可能不是中文首创，而是英文Orphan Drug的直译，取自孤儿孤苦无依且乏人重视的概念。我国目前尚没有一种自主研发成功的孤儿药，本文的主要内容不得不主要谈美国和欧盟对孤儿药的研发情况。对于孤儿药的话题，经检索，科学网此前几乎没有博文是专门针对这个话题的，整个互联网上的相关中文信息和资料也不多，深入介绍的，更是没有看到，也从一个侧面显示我国在这方面和欧美的巨大差距。本文力图就孤儿药这个话题，做一个相对全面的综述介绍，本文为第一部分，希望能够抛砖引玉，引起科学网博友的进一步深入讨论。

说孤儿药，首先还要先谈孤儿病或者说罕见病，目前，我国并并没有一个官方的明确的罕见病定义。也没有一个明确的数字（发病率）来划分罕见病和普通病，因为在世界上某个地方或者某个特定群体被视为罕见病的疾病，在别的地方却可能很常见。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病，常见的有白血病、地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、白化病、法布瑞病、成骨不全症、戈谢病等（1），绝大多数（有报道说是80%）罕见病是遗传病，因此，即使病人在出生后不出现症状，也会伴随病人一生。很多罕见病在病人婴幼儿时期就出现症状，大约30%罕见病儿童在5岁前病逝 (5)。在美国，罕见病是指受影响病人在20万人（限于美国）之下的疾病，而欧盟的定义则是发病率在万分之五的病，据估计，美国47%的罕见病的病人人数少于2万5千人 (2), 最罕见的罕见病到底有多罕见呢？！有一种基因缺乏症, 目前确诊病人，全球只有一个病人，这个病（即ribose-5-phosphate isomerase deficiency）被视为最罕见的罕见病（不能更罕见了！）。研究表明，大约十分之一的美国人患有罕见病 (5)。据估计，在美国和欧洲，共有超过5千5百万人患用罕见病，而我国总人口远超过美国和欧洲的人口总和，据估计，我国共有超过1千万罕见病患者。美国FDA认可6000种罕见病，欧盟版FDA，即EMA(European Medicines Agency)认可8000种罕见病(4)。自从1983年美国国会通过孤儿药法案以来，美国FDA已经批准约350种孤儿药（包括生物药）用于治疗大约200种罕见病。所以即使是在美国，绝大多数罕见病迄今仍然是无药可治，但这也显示孤儿药还有很大的市场空间。

孤儿药原本是指药企对这类药缺乏兴趣（主要是由于单一病种病人数量少，市场小），然而，最近几年，越来越多的欧美大中小药企开始进入孤儿药，从这个意义上，孤儿药确实是不算孤独。上述趋势从近几年美国FDA批准上市的孤儿药情况也可以看出。2012年FDA共批准了39种新药，其中，孤儿药为13种，占了33%，事实上，在过去6年中，FDA批准的孤儿药所占比例为33-37% (3)。FDA新药办公室主任John Jenkins预测以后FDA批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长(3)。顺便提一下，在2012年FDA批准的13种孤儿药中，有一种药(即Kalydeco)被美国《福布斯》杂志视为2012年最重要的药（参见我的另一博文：2012年最重要的新药），该药用于治疗囊性纤维化跨膜转导调节器（CFTR）基因发生了特定的G551D突变（即CFTR蛋白上的第551氨基酸G突变成了D），并且年龄≥6岁的罕见囊性纤维化（CF）的患者。

孤儿药的研发在欧美，尤其是美国近年来的快速发展是有多种原因的，其中很重要的一点是相关法规的制定、实施，在政策上对孤儿药的研发进行鼓励和引导, 在经济上也有补偿机制。如上所述，美国在30年前，即1983年通过了孤儿药法案（即ODA, Orphan Drug Act），2002年通过了罕见病法案，欧盟也类似的法案，只是欧盟对罕见病的定义更宽泛一些，将主要在发展中国家才有的热带病也列入其中。ODA对美国的孤儿药的研发促进作用是巨大而明显的，在ODA实施前，即1983年前，FDA批准的所有新药中，总共只有38种是用来治疗罕见病的，从1983年1月刀2004年，共有1129种不同的化合物或生物制品以孤儿药审批途径进入临床实验，最终有249种孤儿药被批准上市，截至2010年5月，美国共有353种孤儿药被FDA批准， 截至目前（2013年4月14日，这一数字达到了至少377。ODA的主要内容和对孤儿药的研发的促进主要表现在：1)联邦政府对药企在孤儿药的研发经费退税（最高可达50%），以及相关竞争性联邦经费支持；2)增强专利和孤儿药市场化保护；3）快速审批程序；4）规模更小的临床实验。最后这一点恐怕是最重要的，在新药研发中，最大的开销是在临床实验上，尤其是在最后一步多达上千病人（对一般药而言）的3期临床实验上，许多研发过程中的药就是死在最后这个关口上，也意味着此前数以亿计（美元）的前期投资都打了水漂，所以，新药研发不但周期长（一般8-10年），风险也很高，而孤儿药研发风险则大大降低，不但研发过程中可以得到联邦经费支持，临床实验阶段的开销也大大降低，有的孤儿药，即使是在3期临床阶段只有几十个病人也最终批准上市了(就是想多找病人也不是那么容易的)。并且，孤儿药一般定价都很高，一般每个病人需要花费20万到50万美元(2) （当然基本都是保险公司买单），上面提到的新药Kalydeco就需要每位病人花29万４千美元，并且还要终生服药。所以孤儿药，对药企而言可谓是投资少，收益大，尽管孤儿药不大可能成为销售额高达上百亿美元的重磅药，但是在这个重磅药时代即将结束的时候（阿斯利康老总云），孤儿药显然即使对国际制药巨头们而言，也是挡不住的诱惑（本博文的续集将会详细介绍，敬请关注）。

就全球而言，据汤姆逊路透的报告显示（4），2000年到2010年10年间，孤儿药的复合年增长率为26%，高于普通药的20%。孤儿药大约占整个药物市场的22%，即近四分之一。目前，全球孤儿药年销售额约500亿美元。值得一提的是，孤儿药也并非都是治疗一些我们闻所未闻的罕见病。更常见的孤儿药只是一些常见病（如肿瘤和血液病）中的一些亚型。如下表所示，目前全球最畅销的10种孤儿药主要都是治疗如肿瘤(oncology)和血液病(hematology)等看起来似乎常见的疾病的。事实上，在去年FDA批准的13种孤儿药中就有6种是治疗肿瘤（癌症）的，2011年，11种孤儿药中更有7种是治肿瘤的 (3)。

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每年二月的最后一天为国际罕见病日。

尽管世界上有6000多种罕见病，但只有1%的罕见病有有效药物，所以，把罕见病用药称作“孤儿药”。哪个国家有孤儿药问世，全世界都要进口，形成世界性的独家垄断，药价高得离谱，患者一年用药花费在十几万元、二十几万元甚至更多。2011年“苹果之父”乔布斯，2012年中国表演艺术家柏寒均罹患的都是胰腺神经内分泌肿瘤。这更加提醒我们：罕见病不仅罕见，而且更加严重威胁生命。

孤儿药全球“排兵布阵”

近些年来，“孤儿药”市场发展态势十分迅猛。路透社调查显示，“孤儿药”的飞速发展将开启下一个时代，生成新的产品群，而肿瘤药则占据了“孤儿药”的大部分。大约40%的“孤儿药”用于治疗癌症，这也反映出基因研究的超常规发展——将病人划分为一组组的、可识别的特殊群体。如肢端肥大症、地中海贫血、神经内分泌肿瘤（NET）和结节性硬化（TSC）等这些都是我们闻所未闻的肿瘤疾病。“为什么说它们是肿瘤里面的‘罕见病’，因为它的发病人群相对而言比较少。”2013年年初，发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例。除了众所周知的肺癌、肝癌、乳腺癌等，其实还有很多发病人群稀少的恶性肿瘤，对健康危害极大。“罕见”的肿瘤疾病有哪些？目前对这类疾病的研究和治疗有什么进展？是否有药可治？

汤森路透报告指出，2001年至2010年间“孤儿药”市场的增长相对非“孤儿药”市场呈现显著优势，2011年全球“孤儿药”市场销售额为500亿美元，占全球医疗市场约6%。

鉴于全球“孤儿药”市场的广阔前景，跨国制药企业近年来纷纷抢占市场先机。2009年辉瑞公司与以色列生物技术公司Protalix达成协议开发用来治疗戈谢病的药物，开始涉足“孤儿药”市场；同年，罗氏公司以468亿美元全资收购生物技术公司基因泰克，充分利用其在生物制药领域里的专业知识进军“孤儿药”领域。2011年作为全球第三大制药公司的赛诺菲以逾201亿美元收购罕见药巨头美国健赞，借此进入“孤儿药”市场。此外，诺华公司也十分关注“孤儿药”市场，旗下不仅有年销售额已达50亿美元，针对慢性髓性白血病患者的重磅产品“孤儿药”格列卫；而且还有目前已经NCCN,ENET等多个国际治疗指南推荐的，治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的首选药物之一——善龙，唯一被证明对胃肠道神经内分泌肿瘤具有控制症状和抗肿瘤作用的生长抑素类似物。

据了解，目前共有491个处于临床和后期研发状态的罕见病药物。有意思的是，超过20%的产品（如英利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、依维莫司等）被作为罕见病药物进行重新开发。如辉瑞、诺华、赛诺菲、葛兰素史克等均开始在罕见病药物领域排兵布阵。

罕见病对症药品未进医保

各国对罕见病认定的标准存在一定差异，这与其罕见病药物研发的激励政策及罕见病诊疗费用的覆盖范围有关。

我国罕见病的对症药品基本均依靠进口，价格昂贵。进口后，不补充进《医保药品目录》，医保不给报销，很多患者无力承担，许多患者选择放弃治疗。

患了罕见病肺动脉高压的林青阳透露，有疗效的进口药“全可利（波生坦片）”医保规定不报销，他三个月的药费就要5.8万元，常年吃下去一年就20多万元。肺动脉高压现在还无法治愈，只能用药控制病情。

“公众对白血病、尿毒症等疾病关注度很高，现在国家也已经把很多诸如此类的疾病，包括癌症都纳入了医保，但对罕见病的关注却很少。”中华医学会呼吸病学分会主任委员、卫生部北京医院副院长王辰教授认为，由于我国至今没有针对罕见病群体制定相关的法律来保护其基本权益，而肺动脉高压患者还不像成骨不全症患者那样具有肢体残疾或明显的外在特征，也无法按照残疾人的待遇享受社会关爱和政策照顾。

呼吁政府关注罕见病防治

目前我国“孤儿药”研发仍处于空白，研发困境亟待破局。

北京生物技术和新医药产业促进中心的相关报告指出，我国至今还没有一种自主研制生产的“孤儿药”上市，仍主要依赖进口，且引进困难，这使得许多罕见病患者得不到有效的诊断和治疗，加剧医疗保障压力，如“瓷娃娃”常被误诊为缺钙、小儿麻痹；国内罕见病患者使用“格列卫”必须通过中华慈善总会接受国际捐赠。

业内专家认为，由于“孤儿药”针对的病比较罕见，而我国还没有建立针对孤儿药发展的专门政策体系，因此目前在国内开发大规模孤儿药研发还比较困难。一些业内人士指出，相关部门应引导产业尽快明确罕见病和“孤儿药”定义，构建“孤儿药”研发基础平台，借助医改和发展移动医疗的契机，建立统一的罕见病患者电子病例档案，统计国内罕见病患者类别和人数，以便于“孤儿药”研发企业针对性选择项目和为开展临床试验招募患者。

有业内人士认为由于，目前整个国内的药物注册体系、包括医疗体系，都不利于孤儿药的发展，企业即便投入研发了，得到的利润也比较小，市场动力不足。同时呼吁政府应尽快制定我国的《罕见疾病防治法》，制订罕见病管理和罕见病药物管理制度；效仿国外法规授权“孤儿药”拥有者附加的市场垄断权、新药定价、税收优惠政策等，打通市场机制。

业内人士一致认为，创新和合作是全球药业的趋势，没有创新就没有新药，就没有仿制药，目前许多企业出于短期视角考虑，主要做仿制药，发展处于被动。“在‘孤儿药’研发方面，立法是最重要的议题，必须要用立法来激励‘孤儿药’的研发。”基于此类药物研发的高风险现状，政府应该给予政策上的支持。

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孤儿药市场小，但在一个国家上市，如果是全球性垄断进口，那市场相应的就变大，加之费用都很高，总体上利润是不是也不小，但会不会存在很多国家给出强制许可呢？

6000中罕见病，只有1%有有效的药物，而孤儿药里肿瘤方面的达到40%，是不是因为国外的政策对孤儿药的支持的原因呢。首先以此来获得支助，并测试其安全性。而抗肿瘤的药物一般都会开发多种适应症，那么用支持的资金和政策测试了该药，再上其他适应症应该快不少，并省不少钱。因而这方面的比例较高。若有政策支持，肿瘤方面的孤儿药应该是首选

中国缺失孤儿药的实质性政策，那些仅喊些口号的是没有用的。若有好的政策，中国孤儿药早就应该遍地开花了，也不会出现那么多疑难杂症去找江湖“神 医”了。

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千万罕见疾病患者:中国"孤儿药品"法案出台

春节假期后的第一个星期六(2月7日)，一封给温总理及卫生部部长陈竺等五位领导的挂号信从安徽寄出。

这是一封长达九页，有500多人联合签名的求助信。信的起草者，是一种罕见疾病法布雷病(Fabry)患者的父母：安徽的张增江、河北的曾晓萍、山西的蒋义和辽宁的李华东。

3月25日，在刚赶走连月阴雨的合肥，安徽大学教授孙兆奇在自己的办公室里再一次见到了他32岁的“老朋友”张亚非。

“全国人大常委会法工委对我们三十名全国人大代表，在‘两会’期间提出的《罕见疾病防治法》议案已经立案。”孙教授告诉他。作为一名全国人大代表，四年来，孙兆奇通过8个建议和一个议案，终于取得了这样一个重大进展。

张亚非就是给总理写信的张增江的儿子，今年32岁的他正忍受着法布雷病的折磨。

意外发现罕见“怪病”

3月24日晚饭后，在父母的陪伴下，张亚非开始在小区里散步，并和《法制日报周末》记者聊起了他26年的“怪病史”。

1977年8月1日，张亚非出生了。可是，父母很快发现，一连串痛苦的症状开始在他身上出现。当他四岁时，家人发现，再热的天他也不出汗，一到夏天只能趴在水泥地板上才好受些。

从十岁开始，张亚非全身关节几乎天天出现剧烈的烧灼样疼痛，普通的止痛片对他已没有作用。那时，他经常是放学后一进家门，就一头倒在床上，抱着枕头抽搐和呻吟。

这种疼痛，几个小时后才能缓解。紧接着，从手掌开始，张亚非全身各处出现了密密麻麻的，像钢针扎过一样的红色斑点，而且出现视力模糊、听力下降的症状。

为了寻找病因，焦急的父母带着他跑遍了省城所有的大医院。有的医生说是风湿，可各项检查指标都正常。

张亚非几乎用尽了所有办法。除了中西医，他还尝试刺血疗法——把打毛线衣那么粗的钢针扎到肉里，让血流出来；吃广告上的保健品，请风水先生看住房等都试过。

在数不清的检查、化验后，医生还是无法确认他患的是什么病。有的就说这是癫痫病，还有的说是一种心理疾病，是一种癔症，说这个孩子可能有心理疾病，经常偷懒、不爱上学读书，所以就编造这样一个谎言骗家长。

医生的质疑和猜测，使饱受病痛折磨的张亚非承受着巨大的压力和煎熬。1995年，他以优异的成绩考取了南京农业大学。2002年，年仅25岁，工作才三年的张亚非，就被任命为安徽省最年轻的县级邮政局副局长。

美好的生活开始召唤这位饱受病痛折磨的年轻人，而就在这个时候，噩梦般的病魔又再次向他袭来。疼痛蔓延到了全身，他开始出现蛋白尿，医生按一般肾病治疗，可症状却愈来愈重，无法控制。

2005年8月25日晚上8点半，这是令张亚非终生难忘的特殊时刻。当晚他从中央电视台十套播放的《酶之痛》节目中，看到这个片子中的主角，通过北京协和医院的检查发现，由于缺少阿尔法半乳糖苷酶A(ɑ-GalA)，使鞘糖脂(GL-3)堆积在全身各器官内，尤其是神经系统、肾脏、心脏、眼睛和皮肤，从而发生病变。童年时便出现肢端疼痛、皮肤血管角质瘤、肾脏损伤甚至肾衰竭、排汗功能减少、心脏疾病、角膜混浊以及脑血管等多种症状。

通过协和医院确诊，这位病人患的是法布雷病。

一个月后，张亚非来到了北京协和医院，度过了紧张的一天。上午他在医院抽了满满一管血做血酶测定，下午抽取了下肢约4厘米长的一段神经，做神经细胞培养。

通过酶血和基因检测，两周后，报告单陆续寄回了合肥，张亚非的“阿法半乳糖苷酶A”活性不及正常人的1%，“法布雷病”的帽子果然无情地扣在了他的头上。医生说，这种病的患病率只有二十万分之一。法布雷病若不及时治疗，成年后，肾脏、心血管及脑血管逐渐病变，患者会在40至50岁死亡。

“孤儿病”没有“孤儿药”

经过20多年无数次的诊断，现在终于有了准确的结果，张亚非心里充满了一种无名的兴奋和激动。

在北京协和医院检查时，医生孟岩告诉他，治疗法布雷病的特效药两年前在美国已经注册了，现在广泛用于全球30多个国家和地区，用上这个药，就可以补充他身上缺少的酶，过上同健康人一样充满阳光的生活。

然而不幸的是，从北京回到合肥才二三个月，因代谢产物无法排出，体内大量废物淤积在各种腔道内，张亚非的肾脏萎缩，肾功能降到只有正常人的15%，肌酐高达800单位以上，出现了尿毒症，必须立即进行血液透析，并准备肾移植。

第一次血透需做颈部插管，手术床上的他颈部上了麻药，但仍能清楚地听到血管被划开后鲜血一滴滴涌出的“吧嗒”声。对于他，生与死似乎已是冥冥中的安排，只能承受。

2006年3月23日，29岁的张亚非不得不从合肥赶到上海瑞金医院，接受肾移植手术。但专家告诉他：“肾移植只是暂时缓解病症，无法根治。”

由于抵抗力太差，他先后经历了7次感染。最厉害的一次巨细胞病毒感染，他高烧一个月不退，肝肾功能同时出现异常，移植手术面临失败的危险，45天后他才走出险境。手术虽然成功了，可也只是暂时挽回生命，法布雷病造成的一系列全身症状仍在不断地加重。医生无奈地告诉他，如果再用不上对症药品Fabrazyme，不可逆转的累积性损害会越来越严重，他的生命将再次面临巨大的危险。

能够根治法布雷病的药品——Fabrazyme，2003年就由美国一家公司研制成功，并用于全球30多个国家和地区。可是，因为它尚未在中国大陆进行药品注册，更无法进入医保，中国的法布雷病患者如果要用就只能自费。由于患者稀少，药物的成本很大、价格很高，在国外这类罕见病药品被称为“孤儿药”，由国家给予倾斜政策保障研制、生产和政府报销。

因国内无药可治，上海瑞金医院专门研究法布雷病的陈佳韵博士，曾帮助张亚非联系去香港特别行政区治疗，但最终搁浅。原因是即使在香港顺利得到药物治疗，每年15万至20万美元，且须终身使用的昂贵治疗费用，也非普通患者能支付得起的。

张亚非再次陷入治疗费用的困境。

2006年年底，张亚非回到了合肥，至今一直在使用抗排异药物，但剂量在慢慢减少。由于没有有效药物治疗，法布雷病仍在继续发展。《法制日报周末》记者在采访时看到，张亚非的手上、胳膊上满是一粒粒密密麻麻的红点，医生说这是代谢产物在血管沉积的产物，叫“皮肤角质瘤”。其他脏器的代谢废物淤积也在继续，导致张亚非左心室肥大，常常伴有心慌心痛；肺部通气功能中度堵塞，经常胸闷气喘；脑缺血引起的头晕、头痛、失语等也在逐渐加重；有时眼睛突然看不清东西，严重的耳鸣甚至使他无法听清电话。

而仅仅在上海瑞金医院换肾，张亚非已用去30万元药费，其中的22万元，来自安徽省邮政系统职工的捐款。而当初为了筹集手术费，家里还以15万元的价格，贱卖了一套正在按揭付款的新房。后来因为得到安徽省人大常委会朱维芳副主任的关注，作为特例，在政策允许的范围之外，对他涉及到异地治疗的近两万元门诊检查费用，由黄岳忠副省长亲自批示，给予了报销。

张亚非罕见的疾病得不到有效的治疗，一家的经济也陷入了困境。

万般无奈之下，张亚非的父亲张增江、河北的曾晓萍、山西的蒋义和辽宁的李华东这四个法布雷病的患者父母，给温总理寄去了那封求助信。

在信里，他们写道：“敬爱的温总理：为了挽救我们忍受病痛折磨的孩子的生命，我们恳求您以中华人民共和国总理的名义关注此事。

我们的孩子患有的是罕见的遗传性疾病法布雷，此病罕见但并非绝症。

现在治疗此病的特效药——阿尔法半乳糖苷酶制剂已经正式向中国药监局申报，但我国药品申报审批程序异常繁琐，需要三年甚至更长时间，而孩子们的病情已经不容再耽误了。迫切恳请您督促药监局等相关部门，按照新颁布的《药品注册管理办法》中明确的“罕见病药品注册适用特殊审批程序”，特药特办，开辟一条救治生命的绿色通道，我们双眼已望‘药’欲穿。

一个15岁的男孩躺在病床上从电视里看到您对在地震中失去父母的女孩说：‘孩子别哭了，这是一场灾难，既然活下来了，就要好好活着’时，禁不住扑在母亲怀时里说，‘妈妈，咱们一定要想办法让温爷爷知道我们得的这个病，我不想这么痛苦地活着了……’。”

张亚非没有想到，正当他们这些患了“孤儿病”却没有“孤儿药”的父母，忙着上书总理时，在同一个城市，已经早就有一个人想到了他，想到了他所患的这种罕见的疾病，想到被数千种罕见疾病所困扰的这个庞大群体的上千万患者，并连续4年，将8个建议和一个议案，直送国家最高权力机关。

为罕见病患者四度谏言

这个人就是第十届、十一届全国人大代表、安徽大学教授孙兆奇。

2006年初，孙兆奇偶然从化学学院党委书记那里知道张亚非的病情后，立刻与张亚非取得了联系，还专门请他介绍罕见病方面的情况，并为此展开了长达4年的深入调研，连续向国家最高权力机关谏言献策。

通过调研，一组庞大的数字让孙教授惊讶不已。根据WHO(世界卫生组织)的定义，患病人数占总人口数比例在0.65‰至1‰之间的疾病即为罕见疾病。据此定义，全球已经确认的罕见病约5000至6000种，约占人类疾病总数的10%。按此比例，我国各类罕见病，如成骨不全症、血友病、法布雷病、戈谢氏症等患者，总数达千万之多。

可迄今为止，国家相关部门还未对中国的“罕见病”加以定义。在各类疾病患者中，最受“看病难、看病贵”问题困扰的，当属罕见病患者。

在一些发达国家和地区，在产前预防、产后救济、药物生产、医疗保障等环节都有着较为系统的规定，从法律和制度层面为罕见病患者提供了有力保障。

美国1983年便通过了《孤儿药品法案》。规定任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保，罕见病患者只需每年比一般人多支付1000美元的保费，就可以使用任何药物，所有费用由保险公司承担。立法还规定，媒体宣传罕见病知识及患者，不得收取广告费用。

据统计，通过法律给予政策倾斜，截至2006年7月，共有1129种罕见病药物获得美国罕见病药物开发办公室的批准。在欧洲，共有204种罕见病药物获得欧洲药审委的批准。

为此，自2006起，孙兆奇连续在全国人大会议期间，提出了8件关于罕见病的建议案，涉及罕见病的定义、罕见病的诊治、医疗费用支付机制、罕见病药品的研制生产等建议。在相关部门的关注下，使罕见病救助工作出现了一些好兆头：

劳动和社会保障部2006年在“对十届全国人大四次会议第4497号建议的答复”中提到：“……国家相关部门将尽快制定我国的罕见疾病定义、范围及诊疗规范等标准”。

2007年10月1日开始实施的新《药品注册管理办法》及随后起草的《药品注册特殊审批程序实施办法》中，对于罕见病药品的注册给予了特殊政策；

据近日国家食品药品监督管理局有关工作人员透露，将联系有关专家和国务院法制办对中国的“罕见病”进行定义……

但从全局来看，孙教授发现，罕见病防治救助方面的工作，在我国仍进展缓慢，患者依然面临诸多困难：药品费用昂贵，无法报销。

今年2月16日，***总理在天津火车站救助的白血病患儿李瑞，患的就是一种罕见病，其治疗药物格列威价格非常昂贵，患者无力承担。又如治疗罕见病戈谢氏症的药品思而赞虽已经过注册，但国家仍然未能让其进入医保给予报销，患者只能望“药”兴叹。

对罕见病药品的研发、引进、生产、销售等环节缺少政策支持，造成国内罕见病药品制药产业存在空白。

2009年1月9日《新药注册特殊审批管理规定》正式颁布实施，但是由于配套规定缺乏，造成罕见病药品注册仍然十分困难。

孙兆奇教授发现，我国的立法领域，在罕见病救治方面没有相应的法律法规。因此，要真正实现中央提出的“病有所医”的目标，尽快制定《罕见疾病防治法》，迫在眉睫。

“立法确实不能再拖了”

在今年的人民代表会上，孙教授提交了两份建议和一件议案，内容全部关于罕见疾病。其中关于制定《罕见疾病防治法》的议案，就是由他和全国人大代表、安徽省人大常委会副主任朱维芳等30名全国人大代表反复研讨和沟通，共同起草联名提议的。

在这个议案里，孙兆奇教授建议，国家应尽早制定我国罕见病防治的专项法律法规。《罕见疾病防治法》的主要框架内容应包括：维护罕见疾病患者公平享受医疗的合法权益，向罕见病症患者提供必需、适用的药品，保障罕见疾病患者的生命权、健康权，国家设立罕见病预防和治疗工作委员会，负责落实罕见病预防和治疗政策，统筹指导、开展罕见病防治工作等。

同时，孙兆奇还认为，国务院应规定罕见病的具体定义、病种、临床诊断标准和诊疗规范。国家基本药制度中应包括治疗罕见疾病的药物，国家医保药品目录中也应列入治疗罕见疾病的药品。

县级以上人民政府应当将罕见疾病列入疾病预防和治疗工作纳入国民经济和社会发展规划，所需经费列入财政预算，结合社会保障资金、医疗保障资金和慈善捐助款等，设立罕见疾病预防和治疗保障基金，建立稳定的经费保障机制等。

孙教授也承认，立法是一个漫长的过程，需要时间。但对于救命的药品，希望国家在一些具体环节，尽可能简化，把罕见病用药尽快纳入医保目录。因为救治时间对患者来说，越早越好。

3月21日下午4时，正在上班的张亚非，手机上突然收到了国家药监局冯先生的短信：“中心领导让我把Fabrazyme的审评进展情况向您和其他患者朋友通报一下。该品种已加快评审，目前专业评审的工作已完成，下周一会进行药学、药理、临床的整体评价。其它部门承担的样品复核检验工作在国家局领导的关注下，也在提前进行。我中心的工作会在本月31日前完成。请朋友们放心，我们记着大家。”

这个短信，让张亚非猜了又猜，这是给总理的信有了作用，还是孙教授他们的议案已经被重视？

但一当病痛袭来，身边无人时，他仍然会高喊：“我要用药，我要救命。”

“唉——”阵痛过后，疲惫不已的张亚非，就会长长地叹一口气，神情暗淡。

“罕见病立法确实不能再拖了。”每当看到这种现状，孙兆奇教授脑中就会出现台湾罕见病儿的母亲陈莉茵的一句话，“我们不可能照顾他一辈子，但是制度可以”。

转载自 2009年03月26日 法制日报 作者 韦文洁

清歌一曲月如霜

The term "orphan drug" refers to a product that treats a rare disease affecting fewer than 200,000 Americans. The Orphan Drug Act was signed into law on January 4, 1983. Since the Orphan Drug Act passed, over 100 orphan drugs and biological products have been brought to market.

The intent of the Orphan Drug Act is to stimulate the research, development, and approval of products that treat rare diseases. This mission is accomplished through several mechanisms:

Sponsors are granted seven years of marketing exclusivity after approval of its orphan drug product.

Sponsors also are granted tax incentives for clinical research they have undertaken.

FDA's Office of Orphan Products Development coordinates research study design assistance for sponsors of drugs for rare diseases [Notice: This link will take you outside the CDER web site].

The Office of Orphan Products Development also encourages sponsors to conduct open protocols, allowing patients to be added to ongoing studies.

Grant funding is available to defray costs of qualified clinical testing expenses incurred in connection with the development of orphan products.

清歌一曲月如霜

什么是孤儿药： 由于药物的开发需要成本，如果药物的市场需求太小，正常情况下药物开发上难以收回成本，除非开出天文数字的价格。为了鼓励开发商投入资源开发一些罕见疾病的特效药物，各国均规定一种药物类别称为孤儿药，该类药物的开发商可以享有一系列的优惠政策。

美国规定：美国境内治疗病人数少于20万的药品，或者所得药费不足以收回研发成本，就有机会申请孤儿药。

日本规定：日本厚生劳动省于1993年开始实施“孤儿药”发展计划（The Orphan Drug Development Program）。该计划主要是为那些维持生命必须的、无利润的药物提供支持。迄今为止，日本厚生劳动省已经指定了182个“孤儿药”，其中97个是作为新药批准的。

“孤儿药”发展计划的优厚条件已令国外的“孤儿药”研发企业趋之若鹜。目前日本指定的182个“孤儿药”中，超过半数都是外国企业研发的。这进一步表明了外国公司充分利用了日本的“孤儿药” 发展计划。目前日本上市的“孤儿药”大部分是用于治疗感染性疾病、血液系统疾病、神经肌肉病和比较普遍的儿科疾病。

在日本只有符合下列条件的药物才能被指定为“孤儿药”：

——在日本的患者要在50000人以下，而在美国是200000人以下；
——必须是目前在日本还没有其他治疗方法的疾病，或是此药物更优于目前的临床用药；
——申请时需要提交清楚的产品开发计划和支持此药物在日本上市的科学依据。

如果一个制药企业的药物获得了“孤儿药”的身份，它将会得到如下好处：

——日本厚生劳动省将为“孤儿药”申请者提供免费的咨询服务；
——申请者在收集支持性数据时将会得到日本政府的资助，这些数据包括了临床试验、“桥接”研究数据等，特别是申请者将会获得相当于临床费用50％的财政补助，免征其相当于开发费用6％的税和10％的法人税；
——申请者将会获得快速审批，理论上，快速审批需要10个月，而正常审批至少需要12个月；
——申请者将可能获得10年的市场独占期；
——“孤儿药”的更新周期为10年，而其他药物为6年。

最近在日本获得批准的“孤儿药”物包括了葛兰素史克公司艾滋病的药物Lexiva、Genzyme公司治疗法布里病的药物Fabrazyme和诺华公司治疗老年黄斑变性的药物Visudyen（维速达尔）。

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韩国供应“孤儿药”的机构是制药企业或韩国“孤儿药中心”。2002年10月，韩国批准了超过130个“孤儿药”上市。

药品要想在韩国被授予“孤儿药”身份需要满足如下条件：

——发病人数少于20000人，目前没有合适的方法治疗的疾病；
——如果是韩国国内生产的药物，总产值必须少于500万美元。如果是国外制造的进口药物，其进口总额也要少于500万美元。

“孤儿药”的审批需要6～9个月。根据韩国政府的规定，获得批准的“孤儿药”能有6年的市场独占期。

一般而言，韩国补偿1/2~1/3的“孤儿药”费用和看病费用。目前，韩国有许多病人团体已经成功游说政府提供类似的资金。最近，韩国批准的“孤儿药”包括雅培的抗艾药Kaletra、先灵葆雅治疗骨质疏松症和恶性肿瘤引起高钙血症的药物氯屈膦酸二钠（clodronate，Bonefos）。

新加坡在“孤儿药”这部分的法规并未激活。“孤儿药”在新加坡尚没有100％的明确定义。因此，罕用药物要想在新加坡获得“孤儿药”身份会面临许多困难。

在新加坡要支持一只药物成为“孤儿药”必须具备如下条件：

——药物必须用于治疗威胁生命的疾病，并且在治疗中起到决定性作用；
——疾病只能影响到极少数人；
——必须提供对发病率的初步估计。

如果药物能满足上面所有的条件，新加坡卫生部将会给予该药物“孤儿药”身份，审批时将获得最高优先权。“孤儿药”能获得10年的市场独占期。但迄今为止，对“孤儿药”的补偿机制对新加坡政府来说仍然是一种挑战。

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2007年6月12日，美国一家很小的生物技术公司Cel-Sci（Amex: CVM）宣布其研发的肿瘤免疫治疗药物Multikine被FDA授予“孤儿药”地位，适应症是头颈部鳞状细胞癌的新辅助治疗。

“孤儿药”是依据美国1983年1月通过的孤儿药法案，对罕见疾病（在美国的病人不超过20万人）治疗药物的开发给与优惠政策。包括7年的独家市场销售权；快速审批程序；申请临床研究基金，最高可达35万美元/年并连续3年；税收政策优惠，免税额高达临床研究投入的50%。目前，最大的“孤儿药”是安进（Nasdaq: AMGN）的重组促红细胞生成素EPOGEN，每年销售额达到24亿美元。不管当时EPOGEN因为什么原因被授予“孤儿药”地位的，现在的用途绝非治疗罕见疾病。

Multikine是一种天然存在的细胞因子的混合物，由健康免疫系统产生，是第一个可能上市的用于一线治疗的肿瘤免疫药物。也就是说在任何疗法开始之前使用Multikine，包括手术、放射治疗和化疗等，因为任何治疗都可能导致免疫系统的弱化。Multikine可能通过2种途径发挥作用，一是改变CD-8细胞与CD-4细胞的比例，后者能够击败肿瘤细胞对免疫系统的耐受；二是使肿瘤细胞对放化疗更加敏感。公司在声明中没有进一步解释如何制备Multikine。该药已经进入III期临床研究，将募集800名患者，首要指标是提高患者总体生存率10%。

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（2006年2月28日）美国礼来公司宣布，已进入该公司III期临床研究阶段的新药Enzastaurin近日被欧盟委员会批准认定为治疗多形性成胶质细胞瘤（一种脑部肿瘤）的孤儿药。这是继美国FDA去年九月批准认定该药为孤儿药后的又一重要进展，意味着世界各地数十万名罹患胶质母细胞瘤的患者即将获得新的治疗选择。

多形性成胶质细胞瘤是一种脑部肿瘤，属于神经胶质瘤的一种。神经胶质瘤是一种影响中枢神经系统的原发性脑癌。而多形性成胶质细胞瘤是最具侵略性的恶性神经胶质瘤。胶质母细胞瘤易于复发，患者一旦发现，通常已处于疾病晚期，由于肿瘤的快速生长，他们可能面临着脑功能病变或死亡的危险。

目前医学上通常采用手术加放射治疗的方法来治疗神经胶质瘤。如果手术加放疗的方法无法治愈这种疾病，医生就可能转而采用其它放射治疗或化学治疗的方法。多形性成胶质细胞瘤通常是一种高复发疾病，即使在治疗以后也可能再次复发，目前罹患神经胶质瘤的患者几乎没有多少治疗选择，开发出能够为这些患者带来希望的治疗方法，迫在眉睫。

孤儿药是用于诊断、预防或治疗致命或非常严重的罕见疾病。对孤儿药的认定需同时满足多个标准，包括疾病的严重性，其它诊断、预防或治疗的方法是否存在，是否为罕见疾病，以及是否开发投资的回报不足等。礼来公司获得孤儿药的资格认定进一步说明，礼来公司致力于以患者为中心，研究和开发癌症治疗的新方法，包括难治性罕见肿瘤的治疗，以满足病人需求。

礼来公司将在今年上半年宣布启动Enzastaurin对神经胶质瘤的三期临床试验。

Enzastaurin在美国或欧洲作为孤儿药获得上市许可后，礼来公司也将在中国申请Enzastaurin孤儿药的进口注册，期望能尽快造福中国患者。

相关背景资料：
关于Enzastaurin：

Enzastaurin是由礼来肿瘤部研究开发的一种化合物。Enzastaurin是一种口服丝氨酸-苏氨酸(serine-threonine) 蛋白激酶抑制剂，通过降低细胞复制能力（细胞增殖）、提高肿瘤细胞的自然死亡（细胞凋亡(apoptosis)）以及抑制肿瘤诱发的血管生成（切断肿瘤血液供应）等多种机制抑制肿瘤生长。Enzastaurin抑制了PKCB和PI3K/AKT的信号传导途径。这些途径已被证明在多种癌症中被激活。

在二期临床试验中，Enzastaurin已经显示出在原发性脑癌患者身上缩小肿瘤的潜力。（这些数据已由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的一位代表在第41届美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2005)上公布）；在二期临床试验中，Enzastaurin在原发性脑部肿瘤患者身上表现出良好的耐受性，这可从第三和第四级副作用很少发生这一点上得到印证。事实上，部分患者现在仍在服用Enzastaurin。

关于Enzastaurin的三期临床试验：

礼来公司将在今年上半年宣布启动Enzastaurin对神经胶质瘤的三期临床试验。这是一项全球多中心临床试验，目的是评估Enzastaurin对于复发的多形性成胶质细胞瘤患者中对进行，了解无进展生存期(progression free survival)和总生存率(overall survival)。我们在数月后开始招募患者时，将会提供更多细节。

在二期临床试验中，数据显示，Enzastaurin对难治愈的多形性成胶质细胞瘤的缓解率为20%-25%；并具有良好的耐受性，这可从III-IV级毒副作用的较低的发生率中得到印证。这些研究结果已在2005年美国临床肿瘤学会年会上公布。不仅如此，礼来公司还在对Enzastaurin治疗非霍奇金氏淋巴瘤、直肠癌、胰腺癌、非小细胞癌和套细胞(mantle cell)癌进行临床试验。

关于Enzastaurin与Tarceva (erlotinib)和Gleevec (imatinib mesylate)的区别：
Enzastaurin、Tarceva和Gleevec针对不同靶向发挥作用。 另外，Tarceva和Gleevec每次主要抑制一个靶向，而Enzastaurin则能针对不同传导途径发挥作用，这些传导途径对细胞生长、生存和血管生成意义重大。 Tarceva的单点作用机制旨在通过影响一种叫做EGFR的特定蛋白质，抑制肿瘤细胞的生长。Gleevec 对白血病的治疗目标是，阻断疾病引起的异常染色体发出的蛋白质信号。相反，Enzastaurin则以几个不同的传导途径为目标，包括PKC-beta和AKT/PI3蛋白激酶途径，因此作用机制大大延长。 但是，尽管Avastin和Enzastaurin都具有抗血管生成的特性，阻断对肿瘤的血液供应，但这两种药剂的靶向不同。Enzastaurin拥有更多的特性，使其能够抑制通过PKC-beta和AKT/PI3蛋白激酶途径进行的细胞途径信号传导。这两种途径对肿瘤细胞的生存至关重要。这意味着，该药能够促使肿瘤细胞死亡（细胞凋亡），抑制肿瘤细胞分裂（增殖）。由于具有多种作用，Enzastaurin 能够以多种作用机制治疗肿瘤。

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对于RandyCulver夫妇来说，坏消息接踵而至。先是医生告知，折磨他们10个月大的儿子Tyler的全身性痉挛属于癫痫发作，这种疾病对脑组织有破坏，可引起智力发育迟缓。

　　经过数小时的诊断后，Tyler被Denver医院收诊，医生给他开出了控制癫痫发作效果最好的药物。然而，就在药物开始起效，Tyler准备出院回家时，这个小家庭遭受了更令人震惊的打击：患儿所需药物ACTH（促肾上腺皮质激素）的药价已从1600美元/瓶攀升至2300美元/瓶，且不在保险公司的承保范围内。

　　经过一个病患援助社团与药厂之间长达5天的协商，Culvers夫妇最终还是带着这昂贵的药品出院了。然而，Culver夫人在几周后仍搞不清楚谁支付了这笔药费。

　　Tyler的背后

　　近25年来，随着《孤儿药法案》的推行，制药公司找到了开发孤儿药（治疗患病人数不足20万的罕见病）的经济刺激点。孤儿药由法案颁布前的不到10种，增加至如今的300多种。

　　高昂的成本以及对利润的追求是孤儿药价格居高不下的主要原因。这类药品销量很小，药厂总不能做亏本买卖，政府为了鼓励厂家的生产积极性，从不干涉或限制药价，孤儿药价格水涨船高。

　　Tyler的初治只持续了几个星期（今后还需要更多的ACTH或其他药物），一个疗程的平均花费在10万美元左右。在医生们看来，高昂的药价不可避免地会减少孤儿药的使用，这意味着病人将得不到有效治疗或被拖延治疗。当然，没人希望将孤儿药踢出市场，然而价格问题似乎是个障碍。

　　不公平的分配

　　孤儿药如此高昂的价格是否合理？厂家的利润率是否合理？这些问题很有争议。从另一个角度来看，用于如此少的病人的如此高昂的药价通常得到政府补贴，这对许多常见病患者似乎有失公平。

　　受政府优惠政策鼓励，许多中小生物技术公司纷纷加入到开发孤儿药的行列中，然而孤儿药的定价如此之高又引起了民众的不满，开发孤儿药本为雪中送炭，现在好像变了味，有点趁火打劫的味道。

　　据了解，生产孤儿药Aldurazyme的合资公司BiomarinGenzyme，销售费用只占销售额的18%，行政办公费用却高达50%，这是比较离谱的药厂开支结构。厂家以生产研发成本很高、市场太小为由，药品定价相当高，独家生产，独家经营，价格完全由厂家说了算。可见，现行的孤儿药保护法多少还是有点问题。
　　政府资助一个罕见病患者的医疗费用，相当于资助10个常见病患者的费用，倘若政府医疗经费不受限制，自然没有矛盾，但一国的医疗费用毕竟有限，政府有限的医疗保健预算，应该首先考虑让更多的人享受必需的治疗服务，同时人道地考虑让罕见病患者尽量得到合理治疗，其间，厂家、政府、保险公司和家庭应当承担一定的义务和责任。

　　从药物经济学角度来分析孤儿药的性价比难度很大，因为这些药物缺乏足够的对照治疗进行比较，加之样本量太小，难以获得有说服力的数据。尽管如此，据说英国当局利用现存标准分析模式已分析了15种孤儿药，效果还不错。其他国家或许会仿效，并制订相应的定价和付费标准。

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孤儿药百科

An orphan drug is a pharmaceutical agent that has been developed specifically to treat a rare medical condition, the condition itself being referred to as an orphan disease. In the US and EU it is easier to gain marketing approval for an orphan drug, and there may be other financial incentives, such as extended exclusivity periods, all intended to encourage the development of drugs which might otherwise lack a sufficient profit motive. The assignment of orphan status to a disease and to any drugs developed to treat it is a matter of public policy in many countries, and has resulted in medical breakthroughs that may not have otherwise been achieved due to the economics of drug research and development.

Contents [hide]
1 Orphan drug legislation
1.1 United States
1.1.1 Orphan Drug Act
1.1.2 Rare Diseases Act
1.2 European Union
1.3 Regulatory harmonization
1.4 Other countries
1.5 Effectiveness
2 Orphan diseases
2.1 Cystic fibrosis
2.2 Homozygous familial hypercholesterolemia
2.3 Wilson's Disease
3 Activism
4 Industry involvement
5 Research centers
5.1 Center for Orphan Drug Research
5.2 Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies
6 See also
7 References
8 External links
Orphan drug legislation[edit source | editbeta]Orphan drugs generally follow the same regulatory development path as any other pharmaceutical product, in which testing focuses on pharmacokinetics and pharmacodynamics, dosing, stability, safety and efficacy. However, some statistical burdens are lessened in an effort to maintain development momentum. For example, orphan drug regulations generally acknowledge the fact that it may not be possible to test 1,000 patients in a phase III clinical trial, as fewer than that number may be afflicted with the disease in question.

Since the market for any drug with such a limited application scope would, by definition, be small and thus largely unprofitable, government intervention is often required to motivate a manufacturer to address the need for an orphan drug. Critics of free market enterprise often cite this as a failure of free market economic systems.

The intervention by government on behalf of orphan drug development can take a variety of forms:

Tax incentives.
Enhanced patent protection and marketing rights.
Clinical research financial subsidization.
Creating a government-run enterprise to engage in research and development (see Crown corporation).
United States[edit source | editbeta]Orphan Drug Act[edit source | editbeta]Main article: Orphan Drug Act
The Orphan Drug Act (ODA) of January 1983, passed in the United States, with lobbying from the National Organization for Rare Disorders and many other organizations,[1] is meant to encourage pharmaceutical companies to develop drugs for diseases that have a small market. Under the law, companies that develop such a drug (a drug for a disorder affecting fewer than 200,000 people in the United States) may sell it without competition for seven years,[2] and may get clinical trial tax incentives.[2]

Orphan drug designation means that the sponsor qualifies for certain benefits, such as reduced taxes, from the federal government. It does not mean the drug is safe and effective and legal to manufacture and market in the United States.

Rare Diseases Act[edit source | editbeta]Main article: Rare Diseases Act of 2002
In 2002 the Rare Diseases Act was signed into law. This legislation amended the Public Health Service Act to establish the Office of Rare Diseases. It also increased funding for the development of treatments for patients with rare diseases.[3]

European Union[edit source | editbeta]The European Union (EU) has enacted similar legislation, Regulation(EC) No 141/2000, in which pharmaceuticals developed to treat rare diseases are referred to as "orphan medicinal products." The EU's definition of an orphan condition is broader than that of the USA, in that it also covers some tropical diseases that are primarily found in developing nations.[4] Orphan drug status granted by the European Commission gives marketing exclusivity in the EU for 10 years after approval.[5] The EU's legislation is administered by the Committee on Orphan Medicinal Products of the European Medicines Agency (EMA).

Regulatory harmonization[edit source | editbeta]In an effort to reduce the burden on manufacturers applying for orphan drug status, the FDA and EMA agreed in late 2007 to utilize a common application process for both agencies. However, the two agencies will continue to maintain separate approval processes.[6]

Other countries[edit source | editbeta]In addition to the United States and the European Union, legislation has been implemented by Japan, Singapore, and Australia that offers subsidies and other incentives to encourage the development of drugs that treat orphan diseases.[7]

Effectiveness[edit source | editbeta]Under the ODA and EU legislation, many orphan drugs have been developed, including drugs to treat glioma, multiple myeloma, cystic fibrosis, phenylketonuria, snake venom poisoning, and idiopathic thrombocytopenic purpura.

The ODA is nearly universally acknowledged to be a success.[8] Before Congress enacted the ODA in 1983 only 38 drugs were approved in the USA specifically to treat orphan diseases.[9] In the USA, from January 1983 to June 2004, a total of 1,129 different orphan drug designations have been granted by the Office of Orphan Products Development (OOPD) and 249 orphan drugs have received marketing authorization. In contrast, the decade prior to 1983 saw fewer than ten such products come to market. From the passage of the ODA in 1983 until May 2010, the FDA approved 353 orphan drugs and granted orphan designations to 2,116 compounds. As of 2010, 200 of the roughly 7,000 officially designated orphan diseases have become treatable.[8] Some critics have questioned whether orphan drug legislation was the real cause of this increase (claiming that many of the new drugs were for disorders that were already being researched anyway, and would have had drugs developed regardless of the legislation), and whether the ODA has really stimulated the production of truly non-profitable drugs; the act also received some criticism for allowing some pharmaceutical companies to make a large profit off of drugs that have a small market but still sell for a high price.[2]

Although the European Medicines Agency grants market access its 27 member states, in practice, medicines only reach the market when each member state decides that its national health system will reimburse for the drug. For example, 35 orphan drugs reached the market in Belgium, 44 in the Netherlands, and 28 in Sweden in 2008. 35 such drugs reached the market in France and 23 in Italy in 2007.[10]

Orphan diseases[edit source | editbeta]Main article: Orphan diseases
A rare disease, also referred to as an "orphan disease," is any disease that affects a small percentage of the population. Most rare diseases are genetic, and thus are present throughout the person's entire life, even if symptoms do not immediately appear. Many rare diseases appear early in life, and about 30 percent of children with rare diseases will die before reaching their fifth birthday.[11] With a single diagnosed patient only, ribose-5-phosphate isomerase deficiency is presently considered the rarest genetic disease. No single cutoff number has been agreed upon for which a disease is considered rare. A disease may be considered rare in one part of the world, or in a particular group of people, but still be common in another.

Research has found that as many as one-in-ten Americans suffers from rare disease.[12] Over 55 million people are estimated to suffer from a rare disease in Europe and in the US. Global estimates are between 5000 to 7000 rare diseases. New rare diseases are discovered every week and many have no treatments available. Currently, 350 orphan drugs have been approved for sale in the US.[13]

Cystic fibrosis[edit source | editbeta]Main article: Cystic fibrosis
In the 1980s, cystic fibrosis patients rarely lived beyond their early teens. However, drugs like Pulmozyme and Tobramycin, both developed with aid from the ODA, revolutionized treatment for cystic fibrosis patients by significantly improving their quality of life and extending their life expectancies. Now, cystic fibrosis patients often survive into their thirties and some into their fifties.[3]

Homozygous familial hypercholesterolemia[edit source | editbeta]Main article: Homozygous familial hypercholesterolemia
The 1985 Nobel Prize for medicine went to two researchers for their work related to homozygous familial hypercholesterolemia, an orphan disease that causes large and rapid increases in cholesterol levels. Their research led to the development of statin drugs that are commonly used to treat high cholesterol.[7]

Wilson's Disease[edit source | editbeta]Main article: Wilson's Disease
Penicillamine was developed to treat Wilson's Disease, a rare hereditary disease that can lead to a fatal accumulation of copper in the body. This drug was later found to be effective in treating arthritis.[7]

Activism[edit source | editbeta]Numerous advocacy groups such as the National Organization for Rare Disorders, Global Genes Project, Children's Rare Disease Network, Abetalipoproteinemia Collaboration Foundation, Zellweger Baby Support Network, and the Friedreich's Ataxia Research Alliance have been founded in order to advocate on behalf of patients suffering from rare diseases with a particular emphasis on diseases that afflict children.[8]

Industry involvement[edit source | editbeta]Key orphan drug developers including Synageva BioPharma Corp., Swedish Orphan Biovitrum, Shire plc, GlaxoSmithKline, Pfizer, Novartis, Genzyme, Lundbeck, Prosensa, QOL Medical and BioMarin are leading the way in this growing industry. These pharmaceutical companies work together with national bodies such as the U.S.'s National Organization for Rare Disorders (NORD) and the European Organization for Rare Diseases (EURORDIS) to advance this field.

Research centers[edit source | editbeta]Center for Orphan Drug Research[edit source | editbeta]The Center for Orphan Drug Research at the University of Minnesota College of Pharmacy provides help to small companies with insufficient in-house expertise and resources in the areas of drug synthesis, formulation, pharmacometrics, and bio-analysis.[14]

Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies[edit source | editbeta]The Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies (CRDT) in Claremont, California supports projects to revive potential orphan drugs whose development has stalled by identifying barriers to commercialization such as problems with formulation and bio-processing.[14]

See also[edit source | editbeta]Drug development
European Organization for Rare Diseases
Orphan disease
Supplementary protection certificate
References[edit source | editbeta]1.^ Henkel, John (1999). "Orphan Drug Law Matures into Medical Mainstay". FDA Consumer. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved 14 February 2009.
2.^ a b c Pollack, Andrew (30 April 1990). "Orphan Drug Law Spurs Debate". The New York Times. Retrieved 15 February 2009.
3.^ a b Illingworth, Patricia; Cohen, Jillian (2004). "Orphan Drug Policies: Implications for the United States, Canada, and Developing Countries". Health Law Journal 12: 183.
4.^ "Orphan disease definition - Medical Dictionary definitions of popular medical terms easily defined on MedTerms". Medterms.com. 2002-08-25. Retrieved 2010-06-07.
5.^ Lang, Michelle. "Pervasis drug candidate gets EU orphan drug status". Mass High Tech. Retrieved 1 March 2011.
6.^ Donna Young (2007-11-28). "U.S., EU Will Use Same Orphan Drug Application.". BioWorld News (Washington). Archived from the original on 2007-12-11. Retrieved 2008-01-06. "In an attempt to simplify the process for obtaining orphan status for medications targeting rare diseases, the FDA and the European Medicines Agency (EMA) have created a common application. ... U.S. and European regulators still will conduct independent reviews of application submissions to ensure the data submitted meet the legal and scientific requirements of their respective jurisdictions, the agencies said."
7.^ a b c Andrew Duffy (23 February 2002). "ORPHAN DISEASES A RARE OCCURRENCE: A desperate search for help; County family joins long list with rare diseases in seeking a miracle". Windsor Star (Ontario). |accessdate= requires |url= (help)
8.^ a b c Armstrong, Walter (May 2010). "Pharma's Orphans". Pharmaceutical Executive. |accessdate= requires |url= (help)
9.^ Rich Daly (5 September 2002). "House Offers Incentives For Development of 'Orphan' Drugs". Congressional Quarterly Daily Monitor. |accessdate= requires |url= (help)
10.^ Denis, Alain; Mergaert, Lut. "Issues Surrounding Orphan Disease and Orphan Drug Policies in Europe". Applied Health Economics and Health Policy 8 (5): 341.
11.^ http://www.siope.eu/SIOPE-EU/Eng ... eases/page.aspx/148
12.^ Andrew Duffy (25 January 2002). "Rare diseases' troubling questions". Cobourg Daily Star (Ontario). |accessdate= requires |url= (help)
13.^ http://www.clinuvel.com/pharmaceutical-regulation/orphan-drugs
14.^ a b Wechsler, Jill (July 2008). "Celebrating 25 Years of Orphan Drugs". Pharmaceutical Technology. |accessdate= requires |url= (help)

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孤儿药百科

孤儿药是一种药剂，已经制定了专门治疗一种罕见的医疗条件下，条件本身被统称为一个孤儿疾病。在美国和欧盟更容易获得孤儿药的营销批准，并有可能成为其他金融激励措施，如延长独家期间，所有旨在鼓励发展的药物，否则可能会缺乏足够的利润动机。孤儿的分配地位的一种疾病，任何药物开发来对待它是一个在许多国家的公共政策问题，并导致在医学上的突破，可能不会以其他方式实现，由于药物的研究和发展经济学。

目录[隐藏]
1个罕见病药物立法
1.1美国
1.1.1孤儿药法案
1.1.2罕见疾病法
1.2欧盟
1.3监管协调
1.4其他国家
1.5有效性
2个孤儿的疾病
2.1囊性纤维化
2.2纯合子家族性高胆固醇血症
2.3威尔逊氏病
3激进
4行业参与
5个研究中心
5.1孤儿药物研究中心
5.2凯克研究所罕见疾病治疗中心
6参见
7参考
8外部链接
罕见病药物立法[的编辑源| editbeta ]孤儿药一般遵循相同的监管发展道路，任何其他的医药产品，在测试的重点在药代动力学和药效学，药量，稳定性，安全性和有效性。然而，一些统计的负担减轻，努力保持发展势头。例如，孤儿药法规普遍承认的事实，它可能不会有可能在第三阶段临床试验的1000名患者进行测试，少于这个数字可能会与疾病问题的折磨。

由于市场对任何药物在这样有限的应用范围，定义，小，因此基本上无利可图，政府干预往往需要激励制造商，以解决需要一个孤儿药。批评的自由市场企业经常举这个作为失败的自由市场经济制度。

孤儿药的发展代表政府干预可以采取各种形式：

税收优惠政策。
加强专利保护和营销权。
临床研究财政补贴。
创建一个政府经营的企业从事研究与发展（见冠公司） 。
美国[编辑源| editbeta ]孤儿药品法案“ [编辑源| editbeta ]主要文章：孤儿药法案
孤儿药品法案“ （ ODA ） 1983年1月，通过在美国，罕见疾病和许多其他组织全国组织的游说，[1]是为了鼓励制药公司开发的药物的疾病有一个小市场。根据法律规定，公司开发的药物（一种疾病的药物在美国影响少于200,000人）可能会卖掉它没有竞争七年， [2] ，并可能得到临床试验的税收优惠政策。 [2]

孤儿药是指一定的好处，如减免税收，从联邦政府，保荐人资格。这并不意味着该药物是安全和有效的，合法的制造和在美国市场。

罕见疾病法“ [编辑源| editbeta ]主要文章：罕见疾病法” 2002年
在2002年罕见病法案签署成为法律。此修订法例的公共健康服务法“ ，设立办公室的罕见疾病。这也增加了资金的发展罕见疾病患者的治疗。 [3]

欧盟[编辑源| editbeta ]欧洲联盟（欧盟）已颁布了类似的法律，法规（EC） 141 / 2000 ，其中药品开发治疗罕见疾病被称为“孤儿药产品。 ”欧盟的定义，一个孤儿的条件是比美国更广，中，它也涵盖了一些热带疾病，都主要发现在发展中国家。 [4 ]孤儿药地位由欧盟委员会授予给营销排他性在欧盟10年后批准。 [5]欧盟的立法管理委员会，欧洲药品管理局（EMA ）的孤儿药产品。

监管协调[编辑源| editbeta ]为了减少负担申请孤儿药地位的制造商， FDA和EMA的两个机构同意在2007年年底，利用一个通用的应用程序。然而，这两个机构将继续保持独立的审批流程。 [6]

其他国家[编辑源| editbeta ]除了美国和欧盟，立法已经实施的日本，新加坡，澳大利亚，提供补贴和其他奖励，以鼓励开发治疗罕见疾病的药物。 [7]

有效性[编辑源| editbeta ]根据官方发展援助和欧盟的立法，许多孤儿药已被开发，包括药物治疗胶质瘤，多发性骨髓瘤，囊性纤维化病，苯丙酮尿症，蛇毒中毒，特发性血小板减少性紫癜。

官方发展援助几乎普遍承认之前，美国国会制定了“官方发展援助在1983年只有38种药物被批准在美国专门治疗罕见疾病。 [8] [9 ]在美国，从1983年1月至2004年6月，​​是成功的。已授出共1,129种不同的孤儿药指定厅孤儿产品开发（ OOPD ）的和249孤儿药已获得销售授权。相比之下，到1983年之前的十年看到不下十个这样的产品进入市场。通过从官方发展援助在1983年，直到2010年5月，美国FDA批准了353个孤儿药，并授予孤儿指定2,116种化合物。截至2010年， 200的大约7000名正式指定的罕见疾病已经成为可以治愈的。 [8]一些批评人士质疑是否是这一增长的真正原因（声称疾病，已经被许多新的药物孤儿药立法研究反正有发展无论立法的药物） ，以及官方发展援助是否真的刺激了生产真正有利可图的药物的行为也让一些制药公司作出很大的利润药物，接受了一些批评有一个小市场，但仍然高的价格出售。 [2]

虽然欧洲药品管理局批准市场准入的27个成员国，在实践中，药品进入市场时，各成员国决定，全国卫生系统将报销的药物。例如， 35个孤儿药达到44岁的比利时，荷兰，在2008年和28日在瑞典市场。 35个此类药物达到市场于2007年在法国和意大利23 。 [10]

罕见疾病[编辑源| editbeta ]主要文章：孤儿疾病
一种罕见的疾病，也被称为“孤儿病”，是任何疾病，影响人口的一小部分。最罕见的疾病是遗传的，因此目前整个人的整个生活，即使没有立即出现症状。许多罕见疾病出现在生命的早期，大约30％的罕见疾病的儿童将他们的第五个生日之前死亡。 [11]一个单一的确诊患者，核糖-5 - 磷酸异构酶缺乏症是目前被认为最稀有的遗传性疾病。没有一个单一的截止号码已经商定的疾病被认为是罕见的。病可能被认为是罕见的，在一个世界的一部分，或在一个特定的一群人，但仍是另一个常见的。

研究发现，多达十个美国人患有罕见的疾病。估计[ 12 ] ，超过55亿人患有一种罕见的疾病，在欧洲和美国。全球估计有5000至7000之间的罕见疾病。新的罕见疾病，发现每星期有没有可用的治疗。目前， 350名孤儿药已被批准在美国销售。 [13]

囊性纤维化[编辑源| editbeta ]主要文章：囊性纤维化
在20世纪80年代，囊性纤维化患者很少活过他们早期的十几岁。然而，像Pulmozyme和妥布霉素，发达国家从官方发展援助与援助，彻底改变了治疗囊性纤维化患者的药物显着改善他们的生活质量，延长其预期寿命。现在，囊性纤维化患者往往生存到他们的而立之年，到他们的一些五十年代。 [3]

纯合子家族性高胆固醇血症[编辑源| editbeta ]主要文章：纯合子家族性高胆固醇血症
去了1985年的诺贝尔医学奖两位研究人员对他们的工作涉及到纯合子家族性高胆固醇血症，一个孤儿的疾病，导致胆固醇水平的大型和快速增长。他们的研究导致通常用于治疗高胆固醇的他汀类药物的发展。 [7]

威尔森氏症[编辑源| editbeta ]主要文章：威尔森氏症
青霉胺治疗威尔逊氏病，一种罕见的遗传疾病，可导致致命的铜在体内的积累。后来发现这种药物有效治疗关节炎。 [7]

激进[编辑源| editbeta ]大量的宣传团体，如国家罕见疾病，全球基因工程，儿童罕见病网络，无β脂蛋白血症的合作基础，齐薇格婴儿支持网络，弗里德的共济失调研究联盟组织已经被创立，以倡导代表特别强调疾病折磨的孩子患有罕见疾病的患者。 [8]

行业参与[编辑源| editbeta ]主要孤儿药的开发，包括希雷瑞典孤儿Biovitrum公司，生物制药公司Synageva ， PLC ，葛兰素史克，辉瑞，诺华，Genzyme公司， Lundbeck公司， Prosensa医疗，生活质量和BioMarin的领导方式，在这一不断增长的行业。这些制药公司携手合作，与国家机构，如美国国家罕见疾病组织（NORD ）和欧洲罕见病组织（ EURORDIS ）推进这一领域。

[编辑源研究中心| editbeta ] [编辑源孤儿药物研究中心| editbeta ]孤儿药物研究中心在美国明尼苏达大学药学院提供帮助的小企业不足的内部专业知识和资源领域的药物合成，制剂，定量药理学，生物分析。 [14]

凯克研究所罕见疾病治疗中心[编辑源| editbeta ]凯克研究所中心罕见疾病治疗（ CRDT ）的加州克莱蒙特，支持项目，以重振通过识别商业化的障碍等问题，其发展已经停滞的潜在孤儿药制剂和生物处理。 [14]

另见[编辑源| editbeta药物开发
欧洲罕见病组织
孤儿疾病
补充保护证书
参考文献[编辑源| editbeta ] 1。 ^汉高（1999） ，约翰。 “孤儿药法的成熟医疗中流砥柱” 。 FDA消费者。美国食品和药物管理局。检索2009年2月14日。
2 ^ A B C ，安德鲁·波拉克（ 1990年4月30日） 。 “孤儿药法”引发争论“ 。纽约时报。检索2009年2月15日。
3，吉利安^ AB伊林沃思，帕特里夏·科恩（2004年） 。 “孤儿药政策：美国，加拿大，和”发展中国家的影响。卫生法杂志12 ：183 。
4 ^ “孤儿病的定义 - 医学词典定义流行的医学术语容易上MedTerms ”的定义。 Medterms.com 。 2002-08-25 。检索2010-06-07 。
5 ^朗，米歇尔。 “ Pervasis候选药物获得欧盟孤儿药” 。许多高技术。检索2011年3月。
6 ^唐娜·杨（2007-11-28 ） 。 “美国，欧盟将使用相同的孤儿药物的应用。 ” BioWorld新闻（华盛顿） 。归档从原物在2007-12-11 。检索2008-01-06 。 “在试图简化程序获得药物针对罕见疾病，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA ）的孤儿状态已经创建了一个常见的应用程序......美国和欧洲的监管机构仍然会进行独立的应用程序提交评论确保提交的数据符合各自的司法管辖区的法律和科学要求，该机构说。 “
7， ^ A B C安德鲁·达菲（23 2002年2月） 。 “孤儿病一种罕见的发生：绝望的寻求帮助;县家族加入一长串罕见疾病在寻求一个奇迹” 。温莎星（安大略省） 。 | accessdate =需要URL = （帮助）
8 ^ A B C ，沃尔特·阿姆斯特朗（ 2010年5月） 。 “制药的孤儿” 。制药执行。 | accessdate =需要URL = （帮助）
9。 ^富达利（ 2002年9月） 。 “豪斯医生”孤儿“药”的发展提供激励。国会季刊每日监控。 | accessdate =需要URL = （帮助）
10 ^丹尼斯，阿兰Mergaert ，甩。 “孤儿疾病及药物政策，在欧洲问题”。应用卫生经济学和卫生政策8（5） ：341 。
11 ^ http://www.siope.eu/SIOPE-EU/Eng ... eases/page.aspx/148
12 ^安德鲁·达菲（ 2002年1月25日） 。 “罕见疾病”令人不安的问题“ 。每日星科堡（安大略省） 。 | accessdate =需要URL = （帮助）
13 。 ^ http://www.clinuvel.com/pharmaceutical-regulation/orphan-drugs ，
14 ^ A B韦氏，吉尔（ 2008年7月） 。 “庆祝25年的孤儿药” 。医药科技。 | accessdate =需要URL = （帮助）

中华骏捷

学习了，第一次听说还有这种药。

yayiya1234

现在国家开通的特殊审批机制应该就是正对这类的药物设置通道的，这项权利如果不是被滥用的话 ，应该对孤儿药患者带了一丝曙光！