口服固体制剂内在品质的外在呈现

囊萤映雪

口服固体制剂内在品质的外在呈现、
——对仿制药一致性评价技术手段多条溶出曲线的解读

开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》中的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，同时对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。为此，原国家食品药品监督管理局于2月16日发布了《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》，对在2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批进行质量一致性评价。

　　作为剂型品种最为丰富、临床用药最为方便的口服固体制剂，长期以来一直占据着国际用药主流剂型地位。因此，本报特邀国家仿制药质量一致性评价专家组成员、上海市食品药品检验所副主任药师谢沐风对口服固体制剂仿制药一致性评价技术手段，即多条溶出曲线进行解读，以期能给有关企业了解和积极开展相关工作提供帮助。

　　多项研究发现，部分已上市的仿制药与原研药在品质上存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。该差异在有难度的制剂产品上更为突出：即难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂等。

　　研究结果说明，药品的高科技主要体现在口服固体制剂中一些有难度的产品上，即如何将主成分与一定的处方辅料通过特定的工艺制成制剂，使各类人群服用后皆有一定的吸收、一定的生物利用度(BA)，且生产企业要确保每批产品内在品质的均一性与稳定性。如药物主成分无误、含量符合规定，但服用后未能有效吸收至目标血药浓度，就无法发挥出临床疗效，这就是所谓的“劣药、安全无效药”。所以，此次仿制药一致性评价工作就是要将我国仿制药品质由满足最低层次(主成分无误、含量符合规定)提升至广大患者用药有效安全的高品质层次。通俗地讲，就是要达到“吃药不是吃含量，而是吃生物利用度”的目的。

　　那么，采用体外多条溶出曲线对已上市的口服固体制剂进行再评价的科学性与可行性如何？该技术手段的体内外相关性又如何？

　　原研药的处方/工艺等是制剂研发的核心要素，一般情况下均属高度的商业机密，即便公开也受专利保护，无法重复。此时，体外多条溶出曲线便成为一种可剖析固体制剂内在品质的技术手段，成为口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种载体。通过该测定，原研药内在优良品质便可被形象、具体、细致地表达出来，且该表达又可在不同批次产品间得以重现。即针对按照质量源于设计（QbD）理念生产的药品，此测定可将体外检测指标与评价体系进行数字化呈现，该特征属性甚至可上升到“口服固体制剂指纹图谱”的高度，使仿制药找到了一条通往原研药品质的便捷、科学之路，该路径既可用于仿制药的研发，又可用于品质评价。

　　现阶段，仿制药的品质评价通常有三方面，即体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)、体内生物利用度一致[即生物等效性(BE)试验成功]、临床疗效一致(获得医生、患者的广泛认可)。三者关系应相互补充，相辅相成。

　　1.体外一致→体内多数情况下一致，则BE试验成功率高

　　用于研发：当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者体内生物利用度一致的概率高达90%。这一比对要求已在各国的仿制药BE试验指导原则中均予以明确。即在进行BE试验前，需进行详尽的体外溶出比对研究，唯有如此才能最大限度地提高BE试验的成功率。这一手段现今也已成为仿制药研发进程的必由之路，是优化与筛选仿制制剂的核心评价指标。

　　用于质量评价：如仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，可基本上判定两者内在品质、体内生物利用度一致，临床疗效也基本一致。

　　2.体外不一致→体内多数情况不一致，则BE试验成功率低

　　用于研发：如研制的仿制药体外多条溶出曲线与原研药均相差甚远，则两者体内生物利用度不一致的概率高达90%，BE试验的失败率极高。如仅一条曲线不一致，日本《仿制药生物等效性试验指导原则》对此明确规定，必须针对性选取相应受试者(如胃酸缺乏的年轻人)用于BE试验，以模拟临床患者中的此类人群，该规定具有很强的科学性与客观性。

　　用于质量评价：以此类推，如多条曲线均不一致，体内生物利用度极有可能不一致，临床疗效也必将有差异。如仅一条曲线不一致，则可猜测在该pH的患者体内生物利用度会有差异，对于此类患者的临床疗效也会有差异。该理念应用于“不同释放机理的缓控释制剂”时，应区分对待。

　　3.体内一致、BE试验成功→并不意味着仿制药临床疗效就一定与原研药相当

　　用于研发：各国进行BE试验时的受试者一般均为年轻男性，由于此类人群正处于人体的最佳状态，就科学而言这样的实验就是最低要求。因为临床患者大多为中老年人，这类人群与年轻人相比，体内环境千差万别(主要是pH)，胃肠道蠕动能力明显下降，这便是BE试验存在的局限与不足。因此可以说，通过BE试验的仿制药，其临床疗效并不见得就一定与原研药相当。部分通过BE试验的仿制药在临床疗效上与原研药依然存在明显差距，这说明仿制药的研发尚未达到要求，仍需对制剂做进一步研究。

　　为弥补BE试验的缺陷，现阶段只有通过对体外溶出度/释放度的严格要求，才能尽可能增加仿制药在年老患者、体质虚弱患者体内获得较高生物利用度的概率。只有体内外结合，才能促使仿制药研发不断深入、质量不断提升。据悉，美国食品药品管理局（FDA）已在近几年的BE试验中逐步引入高年龄段、不同性别、不同人种的受试者，但费用与难度均大幅提高；还有便是针对年轻受试者的BE试验可以通过，但对于体外溶出行为差异明显的现象，要求仿制药企业提供详尽说明，如无法验证，仍将不予批准。

　　用于质量评价：由于无法进行BE试验，故只有进行全面的溶出度比对研究，才能最大限度地促使两者体内生物利用度一致，进而保证仿制药的临床疗效。

　　4.体内不一致、BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出条件下找到两者存在显著性差异

　　用于研发：发生以上情形，无需气馁，寻找到体外某个溶出条件下两者的显著性差异，随后继续优化和完善仿制制剂，直至在该条件下两者溶出行为一致后，再进行BE试验，便会提高成功几率。

　　用于质量评价：为规避上述情况，应尽可能地进行全面透彻的溶出度比对研究。

　　综上所述，体外溶出度试验比较得越充分、越全面，仿制药内在品质就越趋近于原研药，这正是采用该手段进行口服固体制剂仿制药一致性评价的科学性与可行性的体现。而在实施过程中，其核心的技术环节是科学准确地测得能够反映原研药内在品质的特征溶出曲线(通常将制订4～6条)：既要有区分力，又不能过于敏感(有时体外的过于敏感，会错误地表达体内生物利用度的差异)，这将是对从事此项工作专业技术人员的一大挑战。

九儿

学习了，谢谢

syhorchid

谢谢分享

XQW

谢谢了，学习学习。

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跟人一样，在乎内在品质的外在表现。