辽宁省药品认证现场检查工作简报（2013年第2期）

毒手药王邓智先

辽宁省药品认证现场检查工作简报（2013年第2期）

为落实省局药品安全监管会议精神，保证《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及药品GMP跟踪检查工作的有序开展，现将我省药品GMP认证工作开展情况进行通报。请各市局能够协助中心及时将这些信息通报给辖区内药品GMP认证检查员以及药品生产企业（简报电子版发布于www.ldate.org.cn《工作简报》栏目）。

    【认证进程通报】

    2013年4月至2013年6月底，中心共接收药品GMP认证申请12家次，申请撤回1家；组织完成认证现场检查14家，跟踪检查19家，整改复查1家，其中1家申报《药品GMP证书》有效期延续企业的部分品种不符合规定；认证审查公示14家。各市生产企业GMP认证及跟踪检查总体进程情况见附件1：现场检查情况表。

    【药品GMP认证现场检查过程中发现的主要问题】

    对某原料药生产企业药品GMP认证缺陷整改情况进行分析的内容。

    （一）例证1：

    缺陷描述：成品质量标准由《中国药典》2005版升级为2010年版，有关物质检测方法发生较大变化，企业未对所生产品种有关物质的检验方法进行确认；原始检验记录中未记录奋乃静含量测定时的温度；盐酸氟乃静溶解度检查未记录实验过程，含量测定未记录计算过程；三氯化铝的铁含量测定未记录标准曲线的原始数据（第二百二十三条）。（主要缺陷）。

    企业整改：按照中国药典该品种项下有关物质内容重新进行了该产品有关物质的检验，并对其他缺陷进行了整改，但未对该检验方法的适用性进行确认。

缺陷分析：原料药中杂质的存在不仅影响药物的纯度，还可使药物疗效、安全性下降。依据《中国药典》（2010年版）、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定，分析方法验证通常在产品的研发阶段已经进行，在工艺、处方等未发生变更时，不要求对法定的检验方法进行验证，但应对法定检验方法尤其是已经建立的通用的检验方法进行确认，以确定在用于新原料或产品检验时的适用性。所以在认证检查过程中应关注分析方法转移时确认的内容，其中包括新产品投产时检验方法转移、标准升级检验方法发生变更、检验人员、环境发生变更等情况下对检验方法开展的确认工作，具体需要确认的检验项目和内容参见《中国药典》（2010年版）附录XIX药品质量标准分析方法验证指导原则中部分内容执行。

    缺陷处理：企业进一步对产品有关物质检查方法进行确认，确认内容包括检验方法的精密度、专属性、定量限。

    （二）例证2

    缺陷描述：某原料药合成工艺中使用有机溶剂甲苯（二类溶剂），质量标准中规定了有关物质限度，未规定残留溶剂的检验项目，企业未建立产品杂质档案。（附录第四十条）

    缺陷分析：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质化学结构一般与活性成分类似或具有相关性，通常称为有关物质。无机杂质通常是在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，如催化剂、重金属、无机盐、活性炭等。残留溶剂是指在原料药合成和制剂生产过程中使用而又未能完全去除的有机溶剂。依据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害程度，分成四类有机溶剂，一类有机溶剂危害最大，危害程度依次降低。

    杂质研究虽然是近年来药品研发的一项内容，但工业生产中杂质分布一般与原料药的生产工艺和起始原料有关。企业在按照受控工艺组织工业生产时，应积累各批次产品杂质分布数据，并定期对数据进行回顾、对比和评估，考察是否有新杂质生成，是否会对产品质量产生影响等。

    缺陷处理：对于近年来新批准的药品，其原始申报资料中杂质研究具有可追溯性，对于原始申报资料不可追溯或原始申报过程中对杂质研究较简单的产品，企业更应重视在工业生产过程中建立产品杂质档案，保证产品质量。二类溶剂甲苯为限制使用溶剂，该产品质量标准中无残留溶剂检查项目，企业应对多批次工业化生产规模产品进行残留溶剂研究，完善杂质档案内容。

    企业需要通过方法学研究建立合理可行的残留溶剂检测方法，检测方法应经过验证。残留溶剂研究内容参见《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》；残留溶剂检验方法的验证应按照《中国药典》2010年版附录XIX A《药品质量标准分析方法验证指导原则》进行。

    【药品GMP跟踪检查过程中发现企业存在的问题】

    根据省局《2013年全省药品安全监管工作要点》及国家食品药品监督管理总局办公厅《关于进一步加强中药质量管理的紧急通知的要求》，为进一步规范中药生产企业的生产行为，推进企业实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，第二季度重点对我省中药饮片生产企业、中药前处理及提取委受托生产企业及基本药物生产企业实施了药品GMP跟踪检查。跟踪检查过程中发现企业在实施药品GMP过程中仍存在以下问题：

    （一）委托生产过程中药材、委托产品检验方面存在的问题

    1、受托方未对药材、委托产品质量进行控制

    根据省局《关于加强中药前处理及提取委托生产质量管理的通知》（辽食药监安函[2013]6号）要求，“中药前处理及提取的受托方应结合所用物料的特性，采取制定内控质量标准对物料进行取样检验等措施，确保委托方提供物料的质量符合规定。”

    跟踪检查发现部分企业未执行上述要求，仅由委托方对物料进行检验，合格后放行，受托方依据委托方检验合格放行意见，直接投料生产；受托方未按要求对委托产品如提取物、浸膏粉等进行检验、放行，仍由委托方对生产后的浸膏或干膏粉进行检验、放行。

    2、个别企业未对中药材进行全项检验

    此次跟踪检查大部分企业具备全检能力，能够对购进药材进行全检；对部分不具备全检能力的项目，能够委托有资质的单位进行检验。但检查中发现仍有个别企业未对陈皮的黄曲霉毒素检查项进行自检或委托检验；检查中还发现1家企业未对购进的中药材北沙参进行鉴别项检验。

    企业应按药材质量标准的要求进行全项检验，确保使用符合质量标准要求的药材投料，以保证成品的质量。

    3、中药材二氧化硫残留限度检测情况

    此次跟踪检查对中药材、中药饮片二氧化硫熏蒸残留限度情况进行了重点检查。经查，约30%企业对药材的二氧化硫残留限度进行了检测，其中1家企业对购入的天麻二氧化硫限度进行了检测，但执行标准有误，未按2010版药典第二增补本的相关要求进行检测；其余70%的企业目前尚未对购入中药材、中药饮片进行二氧化硫残留限度检测。

    硫磺熏蒸中药材是药材初加工的一种习用方法，能够达到防霉、防腐和干燥的目的。为防止滥用或过度使用硫磺熏蒸，保证中药材质量安全有效，企业应严格按《国家药典委关于<中国药典>2010年版第二增补本有关增修订内容的说明》文件的要求，规范使用硫磺熏蒸中药材、中药饮片，按标准进行二氧化硫残留限度检测，保证中药材、中药饮片质量，确保中药制剂安全有效。

    （二）人员培训方面存在问题

    1、多数企业存在养护人员培训不到位的情况

    通过检查发现企业在中药材养护方面存在如下问题：（1）养护员日常工作中只负责对账、点货等，对“养护”的概念不清楚；（2）虽然有养护措施，但效果未达到要求：如检查中发现某企业养护过的品种瓜蒌皮有霉变现象；（3）养护措施不能涵盖所有药材的养护要求。

    由于中药材大多含有淀粉、脂肪、糖类、蛋白质、有机酸、维生素类等营养成分，若保管不当，极易受温度和水分的影响，滋生昆虫或细菌，致使药材虫蛀、霉烂变质，因此应加强药材养护，防止中药材的虫蛀霉变，以保证药材质量。因此，企业应针对使用药材的特点，制定符合本企业药材养护需要的措施，加强养护人员的培训，确保养护人员对药材养护的效果。

    2、个别企业化验室人员培训效果欠佳

    由于化验室人员培训不到位，致使物料及产品检验报告书中内容多处存在错误，如某批大川芎片含量测定项以标示片重代替平均片重；原料天麻、川芎原始检验记录中含量测定项和浸出物项计算公式有误，未扣除药材水分，天麻含量测定样品取样量未按药典标准取样检验等。

    （三）生产管理方面存在问题

    1、购买中药提取物用于制剂生产

    雷公藤多苷片为雷公藤多苷经加工制成的片剂，其质量标准于2012年2月5日由WS3-B-3350-98升级为WS3-B-3350-98-2011，原质量标准中无雷公藤多苷的制法及质量控制标准，升级后的质量标准明确了雷公藤多苷的制法及质量控制标准。长期以来，企业均外购雷公藤提取物（国药准字Z××××××××）用于制剂生产，依据企业提供的雷公藤提取物质量标准，雷公藤提取物为雷公藤去皮根的醋酸乙酯提取物，与雷公藤多苷提取溶剂不同，无法确认雷公藤提取物与雷公藤多苷提取、精制工艺是否一致。因此，企业应按照雷公藤多苷制法及质量控制标准自行生产或委托生产雷公藤多苷。

    2、制剂产品批次划分有误

    某企业产品批的设定不合理。企业总混设备装载量有限，生产大批量产品时，需分多次进行总混，多次总混后的物料设定为一批，无法保证同一批次内产品的均一性，产品质量可追溯性不强。

    3、某企业在产品工艺规程中未对总收率范围进行规定，对实际产量、理论产量、产率的概念模糊。

    （四）验证方面存在的问题

    跟踪检查中发现企业在工艺验证方面存在下列问题：

    1、某企业《***口服液再验证报告》中生产批次仅为两批，并且未收集后续批次产品进行同步验证数据，工艺再验证数据不具有统计学意义，不能支持验证结论。

    2、此次跟踪检查将中药原粉辐照灭菌工艺过程的管理作为重点检查内容，大部分企业能够对辐照工艺进行验证；大部分企业能够与受托企业签订委托辐照协议，但有部分企业未在委托辐照协议中规定辐照的剂量，存在辐照剂量超标对辐照产品质量造成质量影响的风险。

    （五）物料与产品管理方面存在的问题

    此次跟踪检查发现部分企业采购的药材存在非药用部位掺杂的情况，如某企业中药饮片续断存在非药用部位；某企业受托品种使用的药材白芍掺杂非药用部位等。

    另外，部分企业在库房管理及中药材采购中存在管理缺陷：如某企业冷库未安装温控报警装置，冷库内浸膏储存未进行分区管理；某企业验收中药材时不按规范审核，如中药材淫羊藿购货清单上缺少产地、采收时间，不利于划分中药材批次等。

    【药品GMP认证申报资料技术审查要求】

    为推进我省新修订药品GMP认证工作，提高认证技术审评效率，缩短技术审评时限，现将《药品GMP认证申报资料技术审查要点》（附件2）下发给市局，并在中心网站（www.ldate.org.cn）药品认证栏目上予以公示，烦请市局告知企业按照要求准备《药品GMP认证申报资料》。

    非常感谢省食品药品检验所、各市局、市所对我中心认证现场检查派出工作的支持与配合，希望通过大家的共同努力，促使我省认证现场检查水平再上新台阶。

    附件1：药品GMP认证现场检查情况表.doc

附件2：药品GMP认证申报资料技术审查要点.doc

二〇一三年八月五日

附件1：

药品GMP认证现场检查情况表（2013年4月-2013年6月）

序号	地区	已完成认证现场， 待派现场（家）	已完成跟踪检查（家）	检查员出现 场频次(次)	实习检查员出现场频次（次）
1	沈阳	7，2	5	11	-
2	大连	2，0	2	17	-
3	鞍山	-	-	3	2
4	抚顺	-		7	-
5	本溪	2，0	2	9	-
6	丹东	1，1	3	-	-
7	锦州	-	1	2	3
8	营口	1，0	1	-	2
9	阜新	0，1	-	2	-
10	辽阳	-	-	7	-
11	铁岭	1，0	1	-	-
12	朝阳	-	1	7	-
13	盘锦	-	2	7	2
14	葫芦岛	-	1	6	-
15	省所	-	-	15	25
16	中心	-	-	17	3
15	合 计	14,4	19	110	37

云水风度

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