变更制剂包装材料补充申请常见问题分析-药品审评中心

巴西木

变更制剂包装材料补充申请常见问题分析

王建娇 张玉琥 蒋煜等

      变更药品的包装材料（以下简称包材）是一类较为常见的补充申请事项。随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数量呈逐年增加的趋势。

　　

        在日常审评工作中，国家药审机构发现，部分申请人在进行变更包材补充申请研究时，由于对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则或技术要求未给予足够的重视，在申报资料中常常出现一些共性问题。本文对近期变更包材补充申请中发现的共性问题进行了梳理和汇总分析，供研究者参考。

　　

        基本研究思路

　　在进行变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的安全有效性、剂型和规格合理性进行立题审查。

　　在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进行调整，并应结合处方、工艺的特点，以及包材的特性，对变更包材后的产品进行详细的研究和验证，重点关注药品与包材的相容性研究。对于注射液由玻璃瓶包装变更为塑料包装的，应进行提取试验、迁移试验、吸附试验及安全性评价，并充分验证变更包材未对药品的质量和安全性产生影响。在此基础之上，应对变更包材后药品的质量、稳定性进行全面的考察，并与原研制剂或变更包材前的产品进行比较，并关注质量标准的更新情况。

　　

       相容性研究

　　包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途。同时，包材与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。

　　

        问题1：未提供药物与包材相容性试验研究资料。

　　建议：对于部分与包材发生相互作用可能性较高的高风险制剂（如注射剂等），研究者应按照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研究，并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。

　　问题2：未提供包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息。

　　建议：对于需要进行相容性研究的品种，申请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添加物的信息进行后续的提取和迁移试验。

　　问题3：未说明药物与包材相容性试验采用的是加速试验还是长期留样试验的样品，以及留样的时间。

　　建议：申请人应详细说明相容性研究所采用药品的贮藏条件和时间。应对加速试验和长期留样试验末期样品进行迁移试验和吸附试验。

　　问题4：对变更后包装系统与药物的相容性研究不充分。如仅进行了提取试验，未采用含药制剂进行迁移试验；在不清楚包材以及配件的组成成分以及添加物信息情况下，仅对几种塑料包材中常用的抗氧剂进行迁移试验；方法学验证不全面。

　　建议：注射剂与塑料包装容器的相容性试验包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。申请人可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》进行研究。

　　

       处方工艺研究

　　处方、工艺是药品研究的基础。部分研究者往往会认为处方、工艺与包材变更的相关性不大，容易忽视对处方、工艺的研究。

　　问题1：未提供变更包材后的处方、工艺。

　　建议：申请人应提供详细的变更包材后的处方、工艺资料，并应说明变更包材前后处方工艺是否有变更。如果有变更，应在申请变更事项中注明并进行相应的支持该变更的研究。

　　问题2：变更包材后样品的灭菌工艺研究资料不充分。

　　建议：由于不同包材适用温度不同，申请人应提供详细的变更包材后样品灭菌工艺的筛选和验证资料，说明变更包材后灭菌工艺的合理性，产品的无菌保障水平不应因变更包材而降低。灭菌工艺验证应按照《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》中相关规定进行。某些药物的性质不稳定，在溶液状态下容易发生氧化或水解等降解反应，对此应说明是否需要采用特殊保护性措施，并提供研究验证资料。

　　

       质量研究

　　质量研究是包材变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究。应采用原研制剂或变更前样品，进行质量对比分析。

　　问题1：未关注质量标准的更新。

　　建议：质量标准是产品质量研究和控制的基础。在进行质量研究前，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种的质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质等）开展质量研究工作。

　　问题2：未进行质量对比研究。

　　建议：变更包材是以不降低药品质量为前提的变更，应与原研制剂或变更前产品进行质量对比研究，并涵盖有关物质、颜色、含量等关键项目以及与变更内容密切相关的研究项目，从而分析变更包材对产品质量的影响。

　　问题3：质量研究缺少部分关键质控项目。

　　建议：质量研究应涵盖有关物质、颜色、含量以及与变更内容密切相关的项目。

　　问题4：有关物质研究不充分，如缺少对单个未知杂质的限度控制，缺少对单个结构已知的特定杂质的限度控制，对样品中超过鉴定限度的未知杂质未按杂质研究技术指导原则进行研究等。

　　建议：参照原研企业的质控要求、中国药典、国外主流药典对同品种的结构已知和结构未知的特定杂质、非特定杂质的控制要求进行研究。如果在质量研究及稳定性考察中，样品检出超过鉴定限度的单一未知杂质，就应与原研制剂进行比较，或者按杂质研究技术指导原则进行定性等相关研究。

　　问题5：未针对因产品本身特性产生的特殊杂质进行研究。

　　建议：有文献报道在高温条件下，甲硝唑、替硝唑等硝唑类产品可分解生成亚硝酸钠，且明显与温度相关，BP中甲硝唑注射液中已对亚硝酸盐包材进行了单独控制。因此，对此类品种的包材变更，质量研究中应对亚硝酸盐进行研究，并将其纳入质量标准。

　　

        稳定性研究

　　研究者需要对变更包材后的三批样品进行至少6个月加速试验及长期留样稳定性考察。部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题：

　　问题1:稳定性试验中，加速和长期试验的条件不符合相关指导原则。

　　建议：稳定性试验条件需参照原国家食品药品监管局（SFDA）发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求制定。特别是对于半透性容器，如聚丙烯输液瓶、聚丙烯输液袋或三层或五层共挤输液用膜制袋等，需关注其在温湿度条件（如低湿）方面的特殊性。另外，对于变更胶塞或容器接口的补充申请，应采用容器倒置等合适的放置条件，考察药液与胶塞或容器接口接触条件下的产品稳定性。

　　问题2:稳定性研究考察项目不全面。

　　建议：药物稳定性试验应参照原国家食品药品监管局发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，并在试验末期与变更前的样品进行比较，考察指标要涵盖杂质、含量以及与变更内容密切相关的项目。

　　问题3:对检测数据的特殊变化情况未进行分析。

　　建议：检测数据的特殊变化可能是由于检测方法不适用、更换检测设备或者产品本身的质量问题所造成，例如杂质或含量的变化趋势不与时间呈对应关系，出现忽高忽低的现象，或稳定性试验中期突兀地出现较大的色谱峰，但在试验末期却未见该色谱峰。研究者应对此种情况进行分析和研究，并与原研制剂或变更前产品的稳定性研究情况进行对比，以说明产品质量的可控性。

　　问题4:稳定性研究显示最大单个杂质已超过杂质指导原则的鉴定限，但未对此进行研究，也未与原研产品进行对比。

　　建议：依据国家《化学药物杂质研究的技术指导原则》，对于检出的大于鉴定限的单一未知杂质，应与原研产品的杂质谱进行对比研究或进行结构确认研究，以此说明其安全性。

　　问题5:某些关键项目未提供具体检测数据或者图谱。

　　建议：应提供关键质控项目，例如有关物质、含量或异构体等的具体检测数值和相应图谱，不应仅以符合规定进行描述，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。

　

       （作者王建娇单位为北京市药品审评中心，张玉琥及蒋煜单位为国家食品药品监管局药品审评中心）

彩虹

对变更药品的包装材料，很有指导意义。

wjk132

这样严格的变更控制要求，几乎无法完成。（在有限的时间内）

雨霖铃006

谢谢分享！

334352444

有原料药变更包材的相关要求吗？

樱花草1234

学习了，很有指导意义·····