清洁验证化学残留计算方法讨论

tsingsea · 发表于 2013-12-1 15:56:26

溪河殇发表于 2013-12-1 15:07
TOC法感觉没有HPLC法好，因为TOC法不是专属性的方法，对于那些会讲解的药品就有难度了，记得以前检查时专 ...

不是专属方法没关系的啊，只不过用TOC的要求更严些。TOC测的是总有机碳，也就是说如果总的有机物含量都小于杂质含量的最小标准，那是不是可以认为任意杂质都符合标准呢？

tsingsea · 发表于 2013-12-1 15:59:18

溪河殇发表于 2013-12-1 15:07
TOC法感觉没有HPLC法好，因为TOC法不是专属性的方法，对于那些会讲解的药品就有难度了，记得以前检查时专 ...

只能说TOC并不是药典规定的方法，专家可能不太认可。但是我感觉用TOC应该是未来的趋势。
不然用HPLC的方法，就单纯的分析方法验证那都必须做一大堆，而且很多分析方法需要企业自己建立的，这是一个非常大的工程。

酋长 · 发表于 2013-12-1 21:18:10

tsingsea 发表于 2013-12-1 15:59
只能说TOC并不是药典规定的方法，专家可能不太认可。但是我感觉用TOC应该是未来的趋势。
不然用HPLC的方 ...

对于一些研发小品种，TOC还是能力有限啊...限度太低，不好检

715836878 · 发表于 2016-6-7 10:53:21

学习了，大长知识。

juocean · 发表于 2016-6-7 10:55:18

我是来学习的

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 18:46:33

XRM2003 发表于 2013-12-1 09:07
问题1与2：可通过残留限度计算矩阵来解决。而问题2中的常年不生产的品种，在清洁验证时可不考虑，也就是说 ...

不太同意你的看法，清洗的标的残留物选择只需要从溶解度和最难清洗这两个层面进行考虑，而考虑毒性，AOE TDD这只是计算限度方面考虑，试想如果将最难清洗的都清洗干净了（限度是按照最毒物质计算的），那最毒的也是被肯定被清洗到可接受水平了。

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 18:49:03

yihaoli035 发表于 2013-12-1 10:19
现实中更多的情况是计算出来的残留量根本测不出来，常采取的骗术包括：1、减少设备表面积 2、修改不同药品 ...

有这么种情况。

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 19:02:15

溪河殇发表于 2013-12-1 10:37
额这个可能我没说清楚，问题1、2中的为合成区的化药，生产过程中中间产品间设备交叉较严重，这个也能用 ...

其实ADE,1/1000,LD50均只适用于下一个产品是API的情况，因为其中会涉及到TDDnext,并且1/1000只使用API对API的清洁限度计算，如果对于中间体到中间体其实只能使用通用标准，关于中间体到中间体，按照APIC的清洁水平分类的话，也不要求进行验证的，但是推荐验证。（其实怎么说呢？？只要是清洁方法，都验证为好，同时也减去了每次使用分析确认的麻烦）。
在一个生产步骤中，很有可能是各个工艺设备的清洗残留标的物是不一样的。比如API最后反应结晶生产步骤中使用到A-B-C-D四个设备，A只做溶解过滤到B设备，B再进行反应结晶的话，那么A和B设备的清洗标的物是不一样的。

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 19:09:35

1963hyy 发表于 2013-12-1 11:36
你就实际更换那个品种，你就做这个品种清洁验证。最有说服力，长期积累就是有一套清洁验证资料。不要自己 ...

其实一种方法就是固定清洗方法和被清洗产品，限度可以通过矩阵计算（这个只是就算而已，完全可行），选一个最低的限度的进行验证，那么后期对于下面产品是其他产品就不用在验证呢，（虽然没有完全采取APIC中所说的bracketing分组)。但如果一个产品对一个产品的话，工作量极大，而且完全没有必要的。

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 19:13:55

溪河殇发表于 2013-12-1 12:35
前面说的限度计算方法，是选用类似日治疗量计算方法（即千分之一的活性成分无效的原则）的矩阵比较吗？如 ...

清洗残留标的物有多种理解，一种是一个反应中的最难清洗物质，如果是在分组做worst case清洗方法验证的情况下，是指的ABCD所有的针对（一种清洗方法的前提下）的最难清洗物质，不知道我表达清楚了没有呢？？

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 19:16:09

tsingsea 发表于 2013-12-1 12:46
关于原料药的清洁验证，这个本来就是一个难点问题。原料药涉及的化工原料多，工艺也相对复杂。所以清洁验证 ...

制剂可能相对于原料会比较简单一些。

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 19:19:12

XRM2003 发表于 2013-12-1 13:19
1、10ppm与MTDD/1000都需要考虑，分别计算，选择最严格的作为标准，计算时还要充分考虑品种转换导致的结 ...

限度的计算不一定按照多索茶碱去计算的。

beiwei5du · 发表于 2016-6-15 19:21:23

溪河殇发表于 2013-12-1 15:07
TOC法感觉没有HPLC法好，因为TOC法不是专属性的方法，对于那些会讲解的药品就有难度了，记得以前检查时专 ...

一般原料药的清洁使用TOC的方式很少，因为很多清洗溶剂都涉及到有机溶剂的，制剂比较适用一些。

LMQQLOVE · 发表于 2017-10-9 16:24:52

学习了，如果有具体的SOP和验证方案就更好了

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