Nat Rev Clin Oncol：新药，新进展，新靶点

毒手药王邓智先

关键进展
■肿瘤基因组 Atlas 网项目证实了有关乳腺癌异质性的信息，并发现了可作为靶向治疗靶标的相关分子突变信息
■帕妥珠单抗与TDM-1是HER2阳性乳腺癌患者治疗的新型可靠疗法
■依维莫司是可显著性增加内分泌治疗转移性荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者疗效的首选药物
2012年，对于乳腺癌的分子解析出现了长足的进展。BOLERO -2和CLEOPATRA试验推动依维莫司和帕妥珠单抗获得批准；EMILIA 试验可能导致T-DM1获批。这些发现表明我们对乳腺癌的生物学特性及其治疗的思考方式有了重大改变。
很多年前，我们已经了解到乳腺癌是一种异质性疾病。日常实践中我们依赖重要的预后和临床指征将肿瘤分类为不同的亚型。癌症基因组 Atlas 网作为合作的一部分，利用6种不同的技术分别对DNA、RNA和蛋白质水平予以评估，以鉴别不同亚型特异的分子差异，这些信息有助于我们理解乳腺癌的生物学特性，以及对治疗靶点的鉴别。
研究结果明确了四种主要的乳腺癌亚型（鲁米那A型、鲁米那B型、基底型、HER2+型），每一种都具有自己独特的分子特性。鲁米那型（或雌激素受体阳性 [ER+]）肿瘤基因表达和突变谱的异质性特征最明显。其中一个主要的特征是鲁米那基因( ESR1,   GATA3,  FOXA1,  XBP1,和 MYB)信号的表达。这些肿瘤存在PIK3CA基因的高突变率（鲁米那A型突变率为45%，鲁米那B型突变率为 29%）。MAP3K1和MAP2K4 基因也常见频繁的突变，这两种基因在JNK通路中有重要作用。对于基底型肿瘤，观察到TP53基因有高突变率 (80%) ，其次是 PIK3CA 基因（突变率9%）。这一分析突出提示这些肿瘤亚型基因组有高度的不稳定性，转录驱动子FOXM1高度活化。其它的异常情况包括AT突变、 RB1缺失、 CCNE1 扩增过度以及BRCA1和BRCA2 失活（20% 种系突变或体细胞突变）。对于HER2阳性肿瘤的两种亚型，存在302种基因表达状况的不同。一种亚型存在 FGFR4 ,  EGFR,  HER2以及HER2扩增子内部等基因的高表达。剩下的一种亚型显示鲁米那基因簇的高表达，包括 GATA3 , BCL2和ESR1等基因。HER2高表达的肿瘤有高频率的 PIK3CA 基因突变(39%)，而  PTEN 和PIK3R1 基因突变的频率则较低。其它可能的药物靶点包括HER家族的变体，如HER2和HER3 突变。
这些发现的典型临床意义是，不同抗HER2疗法的发展。帕妥珠单抗是一款单克隆抗体，可预防HER2与其他配基激活的HER2受体，尤其是HER3相结合二聚化。双受体阻滞功能导致了抗肿瘤活性，并且疾病早期研究证实曲妥珠单抗（一种抗HER2抗体）与帕妥珠单抗联合治疗的有效性。
基于这些数据，3期 CLEOPATRA 研究（对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的临床评估）对808例HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分组，分别接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及多西紫杉醇或曲妥珠单抗以及多西紫杉醇和安慰剂作为一线治疗。帕妥珠单抗治疗后患者中位无进展生存期 (PFS) 为18.5个月，与之相比安慰剂治疗组则为12.4个月(风险比 [HR] =  0.62; 95% CI 0.51–0.75<0.001)。在所有预设亚组分析中，以及所有经曲妥珠单抗既往治疗后的患者分析中均可见此种PFS获益  (HR =  0.62; 95%  CI 0.35–1.07)。总体生存期中期分析显示三药合用有生存获益的趋势。
各治疗组间的不良事件发生率相似，然而，帕妥珠单抗治疗组腹泻、发疹、粘膜炎症、发热性中性粒细胞减少和皮肤干涩发生频率较大。这些结果提示上述治疗方案的可能有互补的机制而改善了有效性。2012年6月8日，FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇用作HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。
曲妥珠单抗emtansine (T- DM1) 是另一种靶向HER2的药物，它通过抗体-药物共轭的形式将曲妥珠单抗和微管抑制剂药物美登素的衍生物与曲妥珠单抗相偶联，可以靶向HER2过表达的细胞，并在乳腺癌治疗中显示出有效性。 EMILIA 研究将991例接受过曲妥珠单抗和紫杉醇类治疗的转移性、不可切除或局部晚期乳腺癌患者随机分组，分别接受 T -DM1或拉帕替尼加卡培他滨治疗。
与卡培他滨加拉帕替尼治疗相比，T- DM1治疗可改善患者的PFS（9.6个月VS6.4个月，HR  = 0.65; 95% CI  0.55–0.77;  P <0.001）。在出现331次事件后进行的第二次针对总生存期的中期分析显示，T- DM1治疗可显著性增加中位总生存期（30.9个月VS25.1个月； HR = 0.68;  95%CI  0.55–0.85;  P <0.001）。PFS和总生存期获益可在各亚组重现且不依赖一线治疗。与卡培他滨加拉帕替尼方案相比， T -DM1的不良反应更少，仅引起贫血，血小板减少以及肝功能检查上升。这些结果可能会推动FDA批准 T - DM1。在HER2靶向治疗的时代，我们面临的挑战是如何组成最优化的治疗方案。未来的试验将会解答这些问题。
在荷尔蒙受体阳性转移性乳腺癌患者人群中，内分泌治疗抵抗性的产生是一种相当大的挑战。ER与 PI3K/Akt/mTOR 信号通路的交叉或可至少部分解释这种现象。依维莫司是一种 mTOR 抑制剂药物，其与内分泌药物的联合使用已经得到验证，结果提示患者可恢复内分泌敏感性。
BOLERO-2研究按照2比1的比例将724例曾接受阿那曲唑或来曲唑既往治疗的绝经后荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者随机分组，分别接受依维莫司加依西美坦治疗或依西美坦加安慰剂治疗。结果发现联合用药组患者的中位PFS为6.9个月，与之相比依西美坦加安慰剂治疗组则为2.8个月，这意味着疾病发生进展的临床相关风险降低57%(HR = 0.43; 95%CI 0.35–0.54)。亚组分析证明所有组中的依维莫司获益情况均独立于既往治疗。试验的终末数据尚未获得，但中期数据显示依维莫司治疗策略占优。依维莫司组的不良事件较多。最常见的3至4级不良反应为口腔炎、贫血、呼吸困难等。虽然二组毒性效应有所区别，但未见生活质量差异。依维莫司是首款可显著性增加转移性荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗有效性的药物。2012年6月20日，FDA批准依维莫司与依西美坦联合用于经阿那曲唑和来曲唑既往治疗的患者。
在这个癌症治疗日益走向个体化的时代，关于乳腺癌生物学特征知识的积累有助于我们鉴定出新的靶点。未来，我们将有望得到最佳的联合治疗方案，并可鉴别出哪些患者更有可能从中获益。

彩虹

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syhorchid

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