快跑的印度仿制药企风险累积（转）

巴西木

快跑的印度仿制药企风险累积
    近年来，印度仿制药企业的海外战略获得了巨大的成功。一方面，印度药企获得的FDA认证已经超过150个，为仿制药的生产和销售奠定了基础；另一方面，印度药企通过收购美国本地药厂进入了美国医药营销网络，获得了销售路径；最重要的是，印度仿制药企通过简化新药申请（ANDA）在美国对原研药发起专利挑战，逐渐拥有了自己的核心业务和拳头产品，在美国仿制药市场中占据了一席之地。
    2012年，FDA共通过了505项ANDA申请，其中206项被印度药企获得，占比41%。到了2013年第一季度，FDA共为12个国家的企业颁发了121项ANDA证书，其中印度19家公司夺得其中60项，占总数的一半。
    ANDA证书数量的增长展现着印度仿制药企发展的繁荣。但是，风光的表面下，印度仿制药企业正面临着一场大考。
检查警告频繁
    FDA对药品生产标准的控制越来越严格，这也预示着其将对企业进行越来越多不间断的检查。通过检查，FDA发现了制药企业生产过程中存在的诸多问题，通常以警告信的形式对企业进行警告，促其整改。近年来，FDA发出的警告信数量水涨船高，已经从警告信制度开始实行的1996年的152封增至2012年的753封。2013年前十个月，FDA已经发出了544封警告信。在这些警告信中，有相当数量是发给印度仿制药企的。
    FDA对印度企业提出警告大多是因其药厂在长期的生产过程中未能一直严格执行cGMP标准，例如出现设备清洁程度不足、生产记录缺失、员工未经过现行GMP培训等问题。处罚结果一般是在下次通过检查之前禁止该厂将所生产的药品出口到美国。
    据统计，不少印度制药公司存在数据可靠性问题。隐瞒失败结果、进行非正规分析、删除电子数据、在电子数据采集系统中禁用审计跟踪、编造训练数据、重复分析不合格样品直至通过、回测过去数据、不公布稳定性失败报告等，似乎是印度制药业界不公开的秘密。企业高级管理人员及公司领导大多暗中或公然支持这种做法，甚至在有些情况下鼓励这种做法。
    如果印度仿制药企业不积极端正自己的经营态度，可以预见，FDA将向印度仿制药企业发出越来越多的警告信，印度制药产业身上的污点也将越来越多。
    近日，针对印度制药企业频繁遭遇FDA警告并禁止出口药品入美的问题，印度制药联盟（IPA）代表印度国内的制药企业向FDA呼吁，希望围绕制药行业展开积极对话，解决相关问题。根据FDA数据，在印度各地已经有超过20家药品制造工厂被列入禁止向美国市场提供药品的黑名单中。

近年来遭遇FDA警告的印度仿制药厂（不完全统计）

时间	仿制药厂	问题	处罚结果
2008-09-16	Lupin的Dewas, Paonta Sahib 和 Batamandi Unit工厂	药品生产和设备清洁操作不严谨	禁止三厂的产品进入美国
2009-02-25	Ranbaxy的Paonta Sahib 工厂	伪造数据	禁止该厂产品进入美国；拒绝Ranbaxy所有药品上市申请
2010-08-25	Sun 美国新泽西工厂	不符合GMP生产标准	禁止该厂产品进入美国；
2011-06	Cadila 印度工厂	药品中掺入杂质	禁止该厂产品进入美国；
2012-09	Ranbaxy Mohali 工厂	无法确保产品质量	禁止该厂产品进入美国；
2013-04-15	Wockhardt Waluj 工厂	不符合GMP生产标准	禁止该厂产品进入美国；
2013-10-22	Smruthi Organics	不符合GMP生产标准	禁止该厂产品进入美国；
2013-11-25	Wockhardt Chikalthan和Waluj工厂	伪造数据	禁止两个工厂产品进入美国；

专利侵权纠纷败诉

    2013年6月，印度的太阳药业（Sun）和以色列梯瓦制药在美国的仿制药业务上遭遇重大挫折，二者被美国新泽西法院裁定侵犯辉瑞的Protonix药品专利，分别被判赔偿辉瑞5.5亿美元和16亿美元。太阳制药为可能要向辉瑞支付的赔偿，已经在2012年10月预留了约1亿美元，剩余的部分要求必须在2013年内全部付清。巨额的赔偿金严重削弱了太阳制药的竞争力，使其收购瑞典Meda制药和以色列Taro公司的谈判不得不推迟。
    在美国仿制药市场上活跃的专利挑战者对“第四段ANDA”（fourth ANDA）的青睐有目共睹，这是因为“第四段ANDA”的批准标志着挑战者并未侵犯所挑战的原研药专利或其专利无效，挑战成功的企业可以无视原研药专利羁绊，上市销售其仿制药产品，并获得6个月的市场独占期。这是仿制药企业争夺原研药市场最锋利的武器。不过，这样做无疑存在着巨大的风险。大多数在专利未到期前遭受挑战的原研药企都会奋起反抗，指控专利挑战者对原研药的专利构成侵犯。一旦原研药的专利得以维持，已经上市的仿制药将成为专利挑战者的沉重包袱，仿制药销售额将成为挑战者支付巨额赔偿的衡量指标之一。但是，经常看到的情况是，原研药企最终会选择与仿制药企达成和解，或推迟仿制药的上市时间，或缩小仿制药的上市范围。作为补偿，仿制药企能从原研药企获得一定好处，同时又避免了长期诉讼的高额费用。正是原研药企的妥协和由此带来的种种利好，促使印度的仿制药企一再加大研发力度，ANDA申请量逐年递增。
    但是，太阳制药专利侵权案败诉预示着，辉瑞对诉讼的坚持有可能被其他具有雄厚实力的原研药企所效仿。印度仿制药企在申请“第四段ANDA”之前有必要再次评估冒险成本，权衡成本与收益，做出慎重的出击决定。未来，印度仿制药企仍将遭遇越来越多的专利侵权诉讼，如何避免重蹈太阳制药覆辙，将是萦绕在印度仿制药企业头上的一大难题。
仿制药质量问题频发
    2012年3月，太阳制药在被发现药品中含有杂质后，宣布在美国市场召回15.5万瓶用于缓解结膜炎症状的滴眼液。同时，悉普拉公司生产的瓶装氟他胺胶囊中被发现有另一种抗癌药甲磺酸伊马替尼，该公司随后宣布召回7260瓶药品。不久之后，悉普拉生产的阿加曲班注射液中发现了结晶样颗粒，也引发了召回风波。2012年11月，印度最大的仿制药企业兰伯西宣布召回其生产的多个批次立普妥仿制药，原因是这些药物中可能含有非常小的玻璃颗粒。2013年8月，FDA宣布印度阮氏公司生产的一些产品中出现了假单胞菌检测呈阳性的结果，公司宣布召回可能感染的商品……
    麻烦不断的印度仿制药企遭遇了严重的质量危机。一方面，召回事件迫使企业必须进行内部审查，找到原因和补救措施。这往往需要复杂的程序和漫长的时间，被召回产品的供应中断会导致其好不容易拼得的市场份额迅速被其他仿制药品牌所蚕食，损失难以恢复。另一方面，召回事件可能引发消费者不满，对品牌的负面影响不可估量。
注册费用增加
    从今年10月1日开始，FDA将开始增加仿制药注册费用。首当其冲的是ANDA申请费用，将从原来的51,520美元增至63,860美元，上涨24%。审核前补充资料（PAS）费用仍保持为ANDA申请费用的一半，上涨24%后达到31,930美元。药品主文件（DMF）费用涨幅最大，上涨47.4%，为31,460美元。对美国本土外药厂征收的制剂基地（FDF）费用也有25%的上涨幅度，达到235,152美元。
    值得关注的是，FDA一直以来都未向仿制药企征收费用。但是，随着ANDA的申请数量与日俱增，FDA的仿制药审批部门经常受到审查人员和经费不足问题的困扰。待审批ANDA的大量积压和审批时间的延长，一方面可能使仿制药企错失进入市场的最佳时机，另一方面也不能及时有效地让消费者享受到更便宜的药品。此外，对仿制药厂的监督和频繁检查也是FDA审查费用增加的一大方面。因此，从2012年开始，FDA开始向国内外的仿制药厂商征收仿制药申请注册费用。为了更好更快地开展工作，到了2013年10月，FDA再次上调了费用征收线。
    已经在美国仿制药市场占据10%份额的印度仿制药企不可避免地要承担不断上涨的申请和注册成本，这对于以低价致胜的印度仿制药企来讲是个重创。成本的增加必定会体现到药品销售价格和利润率上。低价仿制药的消费人群大多是价格敏感的，药品售价的上涨不仅使消费者的利益受损，还削弱了药品的竞争力，导致销量下滑，最终对销售收入产生消极影响，利润率也随之遭遇挤压。部分规模较小的印度仿制药企已经有心退出美国市场，转移经营重心。
    印度跨国仿制药巨头雏形初现。但是，发展的道路上障碍重重，除了愈加严苛的药物注册、生产和销售环境，印度仿制药企自身存在的问题也越加明显。面对这样一场大考，如何交出一份满意的答卷，是印度仿制药企能否获得持续发展的一个关节点。


本文转自李永康老师的博客

下棋找高手

中国制药的现状和印度比，会怎么样？
是不是有些地方还不比不上印度。

东东

能够在美国市场操练，生存下来就有发展壮大机会，中国还需继续努力追赶！

APHI

中国的体系域印度比还是有很大不足，他们还是很规范的，对质量系统的认知远远高于中国，  

执行者

以前在我的印象中印度是非常贫穷和落后的，就像《贫民窟里的百万富翁》中展示的一样。但在2010年我在石家庄某大型药厂工作时生产的茶碱原料药大都卖到了印度，我问领导为什么印度人自己不生产。领导说人家怕污染，环保管的严。这也许也是一种差距。

仲夏秋夜云

药品中掺入杂质……

一沙一叶

中国做出口的企业，做好了，还是有机会的

红络

我觉得文中列出的各种缺陷在中国很普遍啊