【分享】癌症疫苗为何屡成研发禁区？

zhulikou431

癌症疫苗为何屡成研发禁区？
2003-2011年间，全球药企共研发了41个癌症疫苗，只有1个经FDA批准上市，I期、II期、III期、注册阶段的成功率分别50.0%、39.5%、8.3%、100.0%，从进入临床研究到上市的总成功率为1.6%，居各类药物研发成功率倒数第一。
FDA目前批准了3个针对癌症的疫苗，分别是Cervarix、Gardasil、Sipuleucel-T，前两个都是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，算不上是真正的癌症疫苗。Sipuleucel-T确实是按疫苗原理来设计的，但由于临床试验方案的缺陷，无法判断该药是真的按疫苗机制来抗癌的。下面回顾一下几个代表性癌症疫苗：
1. 宫颈癌疫苗：Cervarix、Gardasil
宫颈癌疫苗是FDA首先批准的癌症预防性疫苗，包括GlaxoSmithKline的Cervarix和Merck的Gardasil，Cervarix是HPV-16/HPV-18二价疫苗，Gardasil是HPV-6/HPV-11/HPV-16/HPV-18四价疫苗。据说HPV-16/HPV-18导致了70%的宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道癌、40%的外阴癌，而HPV-6/ HPV-11导致了90%的生殖器疣。严格来说HPV疫苗算不上癌症疫苗，只是一种病毒疫苗，这种抗癌机制推广不到其他肿瘤适应症。
2. 前列腺癌疫苗：Sipuleucel-T
Dendreon Corporation的Sipuleucel-T是FDA批准的首个癌症治疗性疫苗，2010年获批上市用于转移性去势抵抗前列腺癌。其原理是采集患者抗原呈递细胞（antigen-presenting cell, APC），用PAP-GM-CSF（前列腺癌抗原PAP与GM-CSF融合蛋白）激活，APC摄取PAP-GM-CSF后加工成小肽片段并呈递到细胞表面，打回患者体内可激活T细胞免疫应答。
IMPACT试验（N Engl J Med. 2010, 363, 411-422.）入组了512例患者，按2:1分成Sipuleucel-T组、安慰剂组，总生存期分别为25.8个月、21.7个月（HR=0.775, p=0.032），36个月生存率分别为31.7%、23.0%。但现在仍然无法判断抗原PAP是否真的起了作用，也就是说不能肯定抗癌作用来自于疫苗还是GM-CSF，更科学的试验方案应该是采用GM-CSF培养的APC作对照。
3. 肾细胞癌疫苗：HSPPC-96
HSPPC-96 (vitespen)是Antigenics Inc开发的一种癌症个性化疫苗，取患者手术切除的肿瘤组织制备而成，含有热休克蛋白（heat-shock protein, glycoprotein 96），用于预防肾切除后复发，俄罗斯于2008年批准该药。
III期临床（Lancet. 2008, 372, 145-154.）显示，HSPPC-96组与安慰剂组随访1.9年时的复发率分别为37.7%、39.8%（HR=0.923, p=0.506），回顾分析发现对于早期（I期、II期）肾癌患者，HSPPC-96组与安慰剂组的复发率分别为15.2%、27.0%（HR=0.576, p=0.056）。
Antigenics试图将HSPPC-96推进欧美市场，结果碰了一鼻子灰，对于来自于回顾分析的“阳性”结果，FDA、EMA一般是不会认可的。Antigenics公司股票一度涨到13.92美元，但现在还在3.21美元，目前正全力开发HSPPC-96用于胶质母细胞瘤，2013年在AANS上公布的II期试验总生存期数据为23.3个月、14.6个月。
4. 非霍奇金淋巴瘤疫苗：BiovaxID
BiovaxID (dasiprotimut-T biovest)是Biovest International开发的个性化疫苗，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。其原理是通过活检采集患者肿瘤样品，获得癌细胞特异性抗原idiotype (ID)，然后将ID偶联到载体蛋白keyhole limpet hemocyanin (KLH)，注入患者体内刺激T细胞应答（Expert Opin Biol Ther. 2007, 7, 113-122.）。
2009年Biovest公布了BiovaxID的III期临床数据（2009 ASCO Annual Meeting. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission: Phase III clinical trial results.），234例新确诊且接受PACE化疗后，177例达到完全缓解（CR/CRu），其中55例在接种前复发，4例疫苗生产失败，1例违反试验方案，最终117例患者符合条件参与试验，按2:1随机分成BiovaxID+GM-CSF组（n=76）、KLH+GM-CSF组（n=41），两组无癌生存期分别为44.2个月、30.6个月（HR = 0.62，p=0.045）。
BiovaxID虽然获得了FDA的快速通道、孤儿药资格，但一直未能获批上市，2014年1月才向EMA递交上市申请。David Miller有一篇题为“FDA Rejection Likely for Biovest”的分析文章，指出BiovaxID存在的种种问题，首先是该药生产前必须取患者肿瘤样品，生产起来也不怎么容易；其次是试验规模太小，而统计学p值远大于0.01，可以说是统计学陷阱。BiovaxID公司股票一度上涨至1.87美元，目前仅为0.02美元，投资人损失惨重。
5. 非小细胞肺癌疫苗：MAGE-A3
MAGE-A3全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。GlaxoSmithKline的疫苗是将MAGE-A3与流感嗜血杆菌蛋白D融合（US20100008980），刺激免疫系统特异性识别MAGE-A3并清除癌细胞。
II期临床试验（J Clin Oncol. 2013, 31, 2396-2403.）结果勉强，182例MAGE-A3阳性IB、II期非小细胞肺癌患者经手术切除后，随机分成MAGE-A3组、安慰剂组，44个月时复发率分别为35%、43%，无疾病间歇期（HR=0.75, p=0.254）、无疾病生存期（HR=0.76, p=0.248）、总生存期（HR=0.81, p=0.454）均未达到统计学显著差异。
在这种情况下，GlaxoSmithKline仍然开展了2312例患者的MAGRIT试验（III期），2014年3月宣布未到达主要临床终点，随后决定终止MAGRIT试验。目前仍在进行治疗黑素瘤的DERMA试验，预计2015年出最终结果，2013年9月曾宣布未达到一个主要临床终点。
5. 非小细胞肺癌疫苗：L-BLP25
L-BLP25 (tecemotide, Stimuvax)是Merck KGaA与Oncothyreon Inc共同开发的癌症疫苗，它将肿瘤特异性抗原MUC-1包裹在脂质体中，刺激T细胞产生免疫应答。2007年公布的II期临床数据显示，L-BLP25、对照组的3年生存率分别为49%、27%，总生存期分别为30.6个月、13.3个月。
START试验（III期）入组了1513例放化疗后疾病无进展的III期非小细胞肺癌患者，按2:1分成L-BLP25组、安慰剂组，总生存期分别为25.6个月、22.3个月（HR=0.88, p=0.123）。回顾分析发现，对于同时放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为30.8个月、20.6个月（HR=0.78, p=0.016）；对于先后放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为19.4个月、24.6个月（HR=1.12, p=0.38），Oncothyreon决定继续研究。
总的来说癌症疫苗是目前研发风险最大的领域，基本是谁碰谁死，虽然FDA批准了Sipuleucel-T用于前列腺癌，但这个药的机制可能不是原来的设想的疫苗，而是混在药物中的免疫调节剂GM-CSF。目前失败的癌症疫苗已经有很多个，大多数死在III期临床，谁会成功呢？

彩虹

总的来说癌症疫苗是目前研发风险最大的领域，基本是谁碰谁死，

风险太大，付出与回报不成比例

笨丫头

回不回呢，考虑再三，还是不回了吧。

可亲可爱

风险最大，如果成功利润也能最大化。