从FDA审批看新药研发的趋势

仲夏秋夜云

2013年，FDA批准了30种新药，相比2012年39种虽然有所下降，但是维持了历史平均水平。在这之中，由Gilead Sciences推出的首个无需使用干扰素便可以用于治疗HCV(丙型肝炎)的口服小分子药物Sovaldi，被包括Evalutepharm在内的多家分析机构预测将成为超级重磅炸弹。

除此之外，2013年批准药物中的亮点还包括九种新的抗癌药物(其中三种为生物制剂)和第一个组织注射的反义核苷酸药物。在这些获批药物背后，或也透露出值得药企考虑的研发方向。

个性化药物受热

个性化药物近年来持续成为关注的重点，2013年有许多药物配合着相应的诊断先后被FDA批准。其中包括一个可以与Genentech公司生产的非小细胞肺癌的药物Tarceva配合使用的诊断方法。2013年5月，FDA又进一步扩大了可以把Tarceva作为治疗非小细胞肺癌前线药物的检测方法。

另一种药物，来自勃林格殷格翰的酪氨酸激酶抑制剂Gilotrif，被批准用于治疗表达EGFR特异性变异的（肿瘤）转移性疾病，这种EGFR特异性变异占非小细胞肺癌病人数的10%。这个药物被批准与Qiagen公司的EGFR RGO PCR筛选试剂盒配合使用。

通过与法国的bioMerieus of Grenoble公司的THxID BRAF PCR检测配合使用，伦敦GlaxoSmithKline公司生产的用来治疗DNA样品中，V600E变异的转移型或不可切除型黑色素瘤的两种新的小分子药物——Tafinlar和Mekinist获得了批准。

此外，著名的MEK1/2小分子阻断剂Mekinist作为全新一类药物，还被额外批准用于治疗V600K变异的病人。这样的变异占BRAF V600变异的30%，同时可以在10%的黑色素瘤上表达。

上述情况表明，未来会有更多的个性化治疗药物获得批准，同时也意味着如果具有与之相关的诊断方法，具有生物标志物几乎成为了加快新药批准的先决条件。

瞩目创新型小分子药

2013年，部分引人注目的小分子药获得了FDA的批准。其中，Biogen Idec公司的Tecfidera可用于治疗复发型的多发性硬化，作为口服制剂，与其他许多正在进行临床试验的口服制剂的相比，它具有更好的安全性和更小的使用限制。因此，Tecfidera极具成为重磅炸弹药物的潜力。

用于治疗肺动脉高血压类药物也在2013年集体大放水，拜耳的Adempas、Actelion公司的Opsumit、Maryland公司的Orenitram分别获得批准。据悉，这几种药物都通过不同的途径来达到舒缓血管壁压力的效果。

Janssen公司推出的Invokana也可能成为另一个被批准的重磅炸弹药物。作为第一个钠葡萄糖协同转运蛋白（SLGT2）抑制剂，Invokana被FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病。该药物在美国市场的竞争中战胜了百时美施贵宝的Forxiga。

最近，FDA终于批准了Forxiga。不过，尽管获得了批准，这个药物还要在监管下进行一个符合规定的正在进行中的上市前临床实验。

“突破性药物”的突围

目前，相比孤儿药物和快速通道药物，获得突破性药物标示显然更为有力。2013年在全部超过100种申请药物中，有四分之三的药物获得了FDA授予的突破性药物的标示。

目前，FDA正在拓展的项目有意服务于艾滋病和肿瘤这两个治疗领域。下一步，FDA希望能够拓展治疗的领域和药物的使用需求，并且有许多在神经性疾病和抗感染药方面的突破性工作也正在推进中，FDA希望能够进一步提高，以解决耐受性方面的问题。

据悉，第一个获得批准的突破性药物是用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Gazyva。经历了前期的启动和孤儿药物状态的认定之后，Gazyva才获得了突破性药物标示，从一期临床到获得批准用了6.2年的时间，相比之下，明显短于没有这些标示认定的药物平均上市所需的7.5年的时间。

尽管Gazyva是在药物应用阶段获得的突破性药物标示，只获得了有限的优势，但是作为第一个获得批准的突破性药物，将会对后市有很大的贡献。同时，由于最终对Gazyva在控制CLL中的评价绝大多数是非常正面的，分析师预测这个药物会成为一款销售重磅炸弹。

第二个获得批准的突破性药物是治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的Imbruvia，它是一种用于阻断布鲁顿酪氨酸激酶的小分子，用于治疗MCL的批准是在临床试验4.75年后获得的，甚至比《处方药消费者付费法案（PDUFA）》计划的日期还早。

Sovaldi是第三个具有突破性药物状态的获批药物。这个尿甘酸类似物能够阻断NS5B聚合酶，从而终止链反应，控制病毒的复制。对于丙型肝炎病者，他们对这样的药物期待已久，因为治疗丙型肝炎所使用的干扰素带来的副作用有时会让患者难以接受。因此，分析师预测Sovaldi不仅会非常热卖并且会对健康事业产生重大影响。

不过，医药公司现在在谈论突破性标示的时候都很严肃，现在去判断它的最终影响还为时尚早。一方面，它让医药公司通过与FDA交流获得加速产品上市的方法体现了FDA的人文关怀；另一方面，FDA为了不影响其他的项目，也在不断地调整着相关程序。

生物制剂的重磅潜力

Gazyva是2013年批准的生物制剂之一。2013年除了Gazyva外其他具有重磅炸弹潜力的单克隆抗体有Genentech的抗体药物偶联物Kadcyla。该药被批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌病人。

一般情况下，这些病人通常用紫杉烷和抗HER2抗体Herceptin治疗，通过这个偶联物把trastuzumab链接到扰乱细胞内微管蛋白生成的第四个被批准的靶向HER2的药物emtansine上面。

分析师预测尽管Kadcyla可能会减弱Genentech公司的Herceptin和Perjeta的销量，但它将会带来更高的收入，成为一款重磅药品，并且产生30亿的年销售。

在反义药物领域，来自加州的Isis公司的Kynamro在1月获得了FDA的批准，用于治疗家族型血胆脂醇过高的疾病，这种遗传病能够诱发产生高水平的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。

这是第一个获批的组织注射的反义核苷酸药物，并且鉴于反义核苷酸分子的组织分布特点，也许能够显著的靶向LDL在肝部的合成通路。此前唯一的一个获批的反义核苷酸药物，是Isis公司在1996年获得批准的用于治疗免疫功能不全的病人（包括患艾滋病的病人）身上的巨细胞病毒性视网膜炎的药物Vitravene，后来由于市场规模太少而被撤销。

低迷的生物仿制品

生物仿制品在2013年的美国进入了冰河期，相反，与之相关的立法活动在国家层面却不断升温，这种反差的核心焦点是可替代性的问题。

由于生物仿制品的可替代性问题FDA经常是一对一进行分析的，使得这个问题更加复杂。对于小分子非专利药，多种非专利药可以达到同原创药相同的效果，他们可以互相替代。

但是对于生物仿制品，每种生物仿制品和另外一种，或者和原创药之间的可替代性都需要单独的判定。

在可替代性的争论不断升级中，很少有生物仿制品方面的研究中新药（INDs）申请提交到FDA。考虑到有大量的生物药物专利快要到期，生物仿制品的研究中新药的数目远远没有达到饱和。目前还很少有生物仿制品的应用案例。

相反，欧洲药监局（EMA）从2006起已经批准了不少于20种生物仿制品，有人生长激素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素和肿瘤坏死因子-α抑制剂等。

值得注意的是，欧洲范围的生物仿制品监管不会触及到可替代性的问题，它把决定权下放到各个成员国。到目前，至少14个欧洲国家，包括法国、英国和意大利，有专门的标准用来限制或禁止知名产品的生物仿制品的替代。

FDA评审变化带来曙光

在纷争的2013年里，一个里程碑事件是第一个和第二个生物仿制品单克隆抗体在11月和12月分别获得了批准。它们的原型药物是由默克和强生共同推出的重磅药物Remicade。

由于这个原研药具有高分子量、复杂分子结构，高变异性的翻译后修饰和复杂的生产过程等特点，决定着它的生物仿制品研发一直面临着巨大的挑战。最终韩国的Celltrion公司的Remsima和伊利诺斯州的Hospira公司的Inflectra获得了成功，并顺利得到批准。

总的说来，美国和欧洲的显著不同来源于他们对生物仿制品的立场不同造成的。FDA虽然开始接受生物仿制品的审批，但是批准得少。EMA强调对生物仿制品开发的指导，而FDA还是对审批过程就事论事，尽量避免公众对于生物仿制品的适应标准的争论。

2013年里，FDA对于生物仿制品的评审也在发生着改变，比如，FDA现在愿意去讨论对于生物仿制品的临床实验必要条件的替代方案。

从总体上看，医药公司和投资者们经历过以往在高风险的监管环境的束手无策后，似乎终于有了一丝希望。3-4年前，业内会认为FDA的存在是投资生物技术产业时候的一个明显的危险因素和不确定因素。

如今，业内对FDA的观点在慢慢的发生转变，不再认为FDA是一股负面的力量，而是看到了FDA在批准药物方面一直作出的努力，不论是审批环境还是审批方法，FDA都有了明显的改善，未来还是很美好的。

幻影

能分析一下国内的新药研发趋势吗。

yuansoul

幻影 发表于 2014-4-11 09:53
能分析一下国内的新药研发趋势吗。

不能

幻影

yuansoul 发表于 2014-4-11 10:20
不能

国内的不可预测？

等上8年，大概能有新药了。

yuansoul

幻影 发表于 2014-4-11 10:23
国内的不可预测？

等上8年，大概能有新药了。

你不看《光明日报》、《新华日报》、《工人日报》、《人民日报》？

幻影

yuansoul 发表于 2014-4-11 10:31
你不看《光明日报》、《新华日报》、《工人日报》、《人民日报》？

没看，有什么重要新闻了。

yuansoul

幻影 发表于 2014-4-11 10:37
没看，有什么重要新闻了。

2014年4月10日上午，国家食品药品监督管理总局局长张勇、副局长吴浈到总局药品审评中心进行了调研。调研中，张勇、吴浈同志深入审评工作一线查看了审评资料接收、登记、分类及资料管理等工作，并到不同专业的审评岗位了解了审评工作的具体情况，与中心领导班子和全体中层干部进行了座谈，并听取了中心工作情况的汇报。

　　张勇局长指出，药品审评中心是总局的窗口单位，多年来，全体干部职工在人员少、任务重、压力大、要求高的情况下，勤奋工作，为保障公众用药安全做出了积极贡献。张勇局长强调，总局党组对药品审评工作高度重视，对改进审评方式、提高审评效率和质量明确了思路。药品审评工作要坚持提质和增效紧密结合、严守安全底线和解决行业诉求统筹兼顾。要用改革的办法、创新的思维，坚持问题导向，积极探索新思路、新方法、新机制，切实为药品安全有效把好关，为行业健康发展服好务。要构建协调机制，加大与总局相关司局和直属单位的沟通协调，加强队伍建设，打造团结、和谐、有战斗力的集体，既要保持清正廉洁，又要敢于担当。

幻影

yuansoul 发表于 2014-4-11 10:39
2014年4月10日上午，国家食品药品监督管理总局局长张勇、副局长吴浈到总局药品审评中心进行了调研。调研中 ...

，你就是高端黑。

yuansoul

幻影 发表于 2014-4-11 10:41
，你就是高端黑。

买一赠一：

在北京工作的白领赵世斋告诉记者：“每逢长假，约几个朋友飞到深圳，经深圳口岸赴港买保胃丹、保婴丹、虎标颈肩舒、黄道益活络油、双飞人药水等常见药，已经成为一种习惯。信息流通快、药品种类全、质量有保证，是我和朋友选择赴港淘药的原因。”

记者发现，近年来，赴港购药的内地游客增加，部分游客购买常用药、保健药；而另一部分内地游客赴港则是购买进口药。

在长沙工作的周月告诉记者：“香港进口药品种多，我每次去香港给患癌症的亲戚带治疗癌症的进口药，受汇率、关税等影响，这些药品差价较大，比如德国生产的治疗肠癌的靶向药爱必妥内地购买的价格为4600多元(100毫克／50毫升)，而在香港3200元即可买到。”

舍近求远淘药图啥？赴港淘药族心态复杂

“坐4个小时高铁从长沙到深圳，花1个多小时从口岸入港，逛遍各大超市、药店，把家庭常用药一一备齐，你说我劳心劳力图啥？除了图便宜，还是图个安心。”周月说。

一些消费者告诉记者，药品种类多、医药公司管理规范、物价定价比较合理、部分特效药内地难寻、进口药价格差价大是吸引消费者赴港购药的原因。

记者调查发现，近年来，内地出现香港淘药热潮，与内地消费者的经济水平提高、健康意识增强有关，越来越多的人在医疗、药品支出方面也随之增加。

湖南一位三甲医院的临床医生认为，赴港购药族的增加与内地的药品价格机制、原创药研制落后息息相关，部分药品经销环节多、价格虚高，让消费者更青睐品种丰富、价格相对低廉的港药。“内地药品市场原创药少仿制药多，而部分消费者认为这些原装药的疗效比内地的仿制药要好，而国外原装进口药在香港入关相对容易，由于汇率、关税等因素影响，在香港购买进口药确实便宜不少，如赫赛汀、爱必妥、多吉美等药品价格差价动辄上千元。”这位医生说。

湖南一位药品生产企业工作人员告诉记者，一般药品经过一级经销商、二级经销商进医院，医院加价10%左右，价格层层加码，这些灰色成本全部要消费者埋单。

赴港购药热背后的冷思考：如何让消费者在家门口买放心药、便宜药？

不少消费者认为，除了药价虚高外，药品安全问题更是消费者心中“不能言说的痛”。近年来，毒胶囊事件等一系列事关药品安全的问题让社会很受伤，消费者对于药企安全生产、药监部门加强监管的呼吁声不断。


记者调查发现，执业药师缺乏、药品经销渠道混乱、网络售假药难查处等原因，让药监部门“心有余而力不足”，而违法成本较低等原因，又导致部分违法药企、药店屡罚屡犯。

“如果能在家门口买到便宜、放心的药品，谁愿意舍近求远呢？”一位消费者说。

湖南省人民医院副院长向华教授等建议，减少药品流通环节，规范药品价格；推进医药分离，建立科学的医保控费机制，改变过去医院“以药养医”的陋习，确保药品不再成为医院的主要“赢利点”；完善药品研发、准入机制，完善药监部门市场监测机制，食品药品监管部门明确责任划分、执法权限，对于违法违规的药企、药店敢于“动真格”，避免以罚代管。(记者 帅才)

幻影

yuansoul 发表于 2014-4-11 10:43
买一赠一：

在北京工作的白领赵世斋告诉记者：“每逢长假，约几个朋友飞到深圳，经深圳口岸赴港买保胃 ...

里外都焦了。。。

cpulyx

里外都焦了