浅析美国、欧洲和WHO工艺验证指南类文件的异与同

巴西木

浅析美国、欧洲和WHO工艺验证指南类文件的异与同---来自李永康

    随着制药行业各个重量级的国家和国际组织对工艺验证指南类文件的更新修订，工艺验证领域正在悄然发生着革命性的变化。身处制药领域的中国制药企业，有理由知道发生了什么，还有哪些正在发生，未来可能变成怎样。本文将浅析不同工艺验证指南类文件的异同。

2013年4月世界卫生组织（WHO）将其《药品生产质量管理规范补充指南：验证》“附录7:非无菌工艺验证”修订提案公之于众，进入到征求意见阶段。由此，笔者不禁联想起近年来工艺验证指南类文件的频频更新，2012年3月份欧盟推出工艺验证指南草案，而在2011年初美国食品与药品管理局（FDA）即发布了《工艺验证：一般原则与规范》。随着制药行业各个重量级的国家和国际组织对工艺验证指南类文件的更新修订，工艺验证领域正在悄然发生着革命性的变化……身处制药领域的中国制药企业，有理由知道发生了什么，还有哪些正在发生，未来可能是怎样。

三方工艺验证指南类文件异同点比较

3个工艺验证指南类的文件出自不同国家的组织机构，因语言习惯和法规格式的不同带来了遣词逐句和内容结构的差异，又因为侧重点的不同，这3个指南类文件中的每一篇都有其独特之处。比较美国、欧洲和WHO三方已经推出或正在征求意见的工艺验证指南类文件，其异同点详见链接。

浅析各工艺验证指南类文件的独特之处

美国的《工艺验证：一般原则与规范》篇幅最长，应用范围最广，对于工艺验证的内容描述相对详细，例如，“厂房实施设计以及公用设施与设备确认”、“工艺性能确认方案”和“工艺性能确认执行与报告”等章节列出了相关确认的具体要求，对于“同步放行”这里有明确的意见和建议，另该指南中提及到过程分析技术（PAT）等的应用。伴随着工艺验证科学性和专业性的增强，它已逐步发展成为多学科联合的科学活动，文件中提出“建议工艺验证采用来自多个学科专门知识的综合团队方法（例如工艺学、制药工程、分析化学、微生物学、统计学、制造以及质量保证）。”

因欧洲的《工艺验证指南（草案）》文件在“立法基础”一段中提到与2001/83/EC和2001/82/EC相关内容一道阅读，所以其目的应在于对某些问题的强调、补充说明或解释。该文件对工艺验证的具体活动要求阐述相对较少，但将“没有使用连续工艺确证的工艺”做了定义，称之为“非标准工艺”，并对“非标准工艺”的划分做出了较为详细的解读，方便应用和识别。在“定义”一章中，有两个新的名词——“设计空间”和“高影响模型”。其中，“设计空间”可以理解为保证产品质量的工艺参数和物料属性等变量的相互影响和相互作用的集合。而如果来自模型的预测是一个重要的产品质量指标则这个模型可以认为是“高影响模型”。

WHO的《药品生产质量管理规范补充指南：验证，附录7:非无菌工艺验证》（修订提案）因其仅仅适用于制剂产品，所以篇幅不长。该指南参考了美国的《工艺验证：一般原则与规范》，在用词风格与欧洲的《工艺验证指南（草案）》近似。整篇文件短小精悍，在“持续的工艺确证”之后，一个表格——“表2.工艺验证新途径”将工艺验证的概要汇总其中，工艺验证的各个阶段和每阶段的主要任务一目了然。在“变更”一章中，除了提出总体要求，也列举出了需要考虑再验证的变更情况。

浅析三方工艺验证的共同理念

该3篇工艺验证指南类的文件虽然篇幅长短迥异，内容上也可以列出近10条的不同之处，但是工艺验证的精髓即理念是完全一致的——即在药品的整个生命周期内，应用足够的产品和工艺知识，采用质量风险管理和质量体系管理的相关技术实施工艺验证。从工艺设计开始，直到商业化生产后的持续工艺确证，工艺验证贯穿于整个产品的生命周期。而ICH-Q8（《药品开发》）、ICH-Q9（《质量风险管理》）和ICH-Q10（《药品质量体系》）3个指导原则被3个工艺验证指南类的文件共同引用参考，他们的理念也潜移默化地渗透到对工艺验证的方方面面要求之中。工艺验证可以增强对产品和工艺的理解和认知，而足够的产品与工艺的知识和了解又是连续工艺确证的必要条件。曾经工艺验证中经常使用的“前瞻性验证”、“同步验证”和“回顾性验证”的词汇在这些指南类文件中没有出现；而对于验证批次数量，欧洲和WHO工艺验证指南文件建议基于工艺的变化性，工艺/产品的复杂性和生产商的经验来确定。这就是近期，也是未来一段时间内国际制药行业工艺验证的通用理念。

小结

比较美国、欧洲和WHO三方已经推出或正在征求意见的工艺验证指南类文件，目的在于更好地理解国际上先进的验证理念，认清工艺验证的发展趋势，当然，更是为了我国制药企业自身的发展。

2013年的3月21日我国国家食品药品监督管理局药品安全监管司在其官方网站上推出的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》确认与验证、取样、计算机化系统等3个附录(征求意见稿)。关于工艺验证等的指导性文件的推出，对我国来说是一个进步。兼容并蓄，中国是拥有融合特质的国家，不断吸收国外的先进技术和经验，通过实践转化为符合我们实际的科学体系，并最终在国际先进制药技术管理领域发出我们的声音，是我国未来的目标。随着国内2010版GMP的推行实施，药品质量管理体系与国际接轨从一个美好的中国梦想正在逐步变成现实，希望可以助力这一推进过程并与之一同进步。

http://pharm.vogel.com.cn/2013/0712/news_369497.html

冰城

好文章，在说的细点就好了

一沙一叶

学习一下。