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摘要：分析FDA发布的警告信，推测FDA对医药产品质量管理体系监管的重点和意图，为我国医药企业提高质量管理水平提供借鉴。
美国食品药品监督管理局（FDA）警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的第一官方告知书。FDA检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查，并以483表的形式要求企业解释检查中出现的问题。若得不到满意的解释，即发出警告信，意味着FDA将拒绝此企业产品进入美国市场，并且建议不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。
我国企业收到警告信的主要原因有如下几点。
1 人员和培训
质量保证部门和质量控制部门负责人学历、经验不足，或与从事的工作不符，没有经过相应的培训，不能满足生产和质量保证的需要。
FDA并不强制规定质量保证部门和质量控制部门人员的学历和经验，但会根据现场检查中发现的问题对人员的资历提出质疑。例如，FDA在检查某厂时发现其质量保证部门出现的所有问题都涉及化学和微生物学领域，进而审查了工厂的质量管理人员组织情况，发现质量保证部门和质量控制部门的所有人员中，只有2人具有工科学士学位，1人具有中专学历和执业药师资格。此外，FDA检查官通过现场提问发现，从事检验分析的检验员及质量控制部门负责人都不能正确回答与产品质量检验相关的问题，明显缺乏适当的化学和微生物学知识技能的培训。结合以上两方面情况，FDA认为此厂人员资历及后期培训都不能满足产品的生产需要。
2 记录
记录是对医药产品生产和质量管理过程最直接、最真实的反映，因此FDA非常重视对记录的审查。某些企业记录的真实性、准确性、及时性和完整性不能令FDA满意。例如FDA检查某厂记录时发现记录的新旧程度、签名笔迹均存在疑点，由此推定此厂的记录缺乏真实性。任意丢弃、篡改原始记录的问题在FDA给中国企业的警告信中时有提及。
3 验证
验证是GMP实施中的难点，也是FDA的检查重点。FDA给中国企业的警告信中对工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的缺陷都有涉及。问题最多的是分析方法验证，其中又以验证参数设置不合理和缺项最为常见。例如，FDA发现某企业分析方法验证中缺少准确性这一验证参数，从而认为其分析方法不可靠，通过此套分析方法检验合格的药品质量不可信。另一企业也是由于系统适应性试验验证参数不全而受到FDA警告。
4实验室管理
实验室管理是FDA检查的另一重点。实验室中的药品质量检验操作较一般生产操作更为复杂，对人员素质的要求较高。而我国医药企业检验员专业素质普遍偏低，检验的实际操作与SOP不符，分析检验方法与DMF不符等现象较为常见。
5 沟通
从警告信内容中反映出中国企业普遍缺乏与FDA沟通的能力和经验。FDA发现企业CGMP方面的问题后首先会以483表的形式列出所有问题，并给企业一段时间进行改正和弥补。FDA不但希望企业能够及时弥补这些缺陷，还希望企业能够将改进和弥补的情况如实全面地向FDA汇报。而中国企业往往忽略了与FDA的沟通，从而失去避免收到警告信的最后机会。例如，FDA对某企业提出了人员培训不足的问题后，该企业虽然按照FDA要求对人员进行了重新培训，但在483表中仅简单说明此事，并未说明详细培训计划及完成时间等细节，以致FDA怀疑其弥补行为的可信度，仍然对此问题给予警告。
结论
警告信是经FDA高层核准发布的，具有严肃性、权威性，其内容反映的问题有一定的代表性。警告信所反映的问题从宏观层面上看，可以发现国际制药工业产品质量控制的趋势和普遍存在的问题；从微观层面上看，可以从FDA的监管重点、意图和现场检查的思路，分析企业在质量管理体系方面存在的问题和改进的办法。我国企业的制剂和原料药生产质量管理水平与美国行业水平相比还存在较大差距，应尽快提高；我国医器械生产企业质量管理水平与美国的差距稍小，应把握时机，积极学习国外先进管理经验和技术，进一步提高。医药产品生产企业在完善自身质量保证体系的同时，应注意提高与FDA等国外药事管理部门沟通的能力，积累沟通经验，为我国医药产品全面走向世界打好基础。
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发表于 2014-8-29 14:46:30
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