【重磅中英对照】FDA的ANDA常见缺陷系列综述

清歌一曲月如霜

【重磅中英对照】FDA的ANDA常见缺陷系列综述


Chemistry reviewers in the US Food and Drug Administration’s Office of Generic Drugs provide an overview of common deficiences cited througout the Chemistry, Manufacturing, and Controls section of abbreviated new drug applications (ANDAs).
The reviewers aim to assist ANDA sponsors in building quality into their submissions by clarifying components of the applications.

US FDA仿制药办公室化学审评员提供了在ANDA申请中有关化学、制造和控制章节常见缺陷的综述。
审评员的目的是通过阐明申请资料的内容以帮助ANDA申办者提高其提交资料的质量。

目前有4个系列综述，分别为：
Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications
Part 1: Drug Substance 原料药
Part 2 Description, Composition, and Excipients 性状、组成及辅料
Part 3 Control of the Drug Product and Stability 制剂的控制及稳定性
Part 4 Manufacture (2.3.P.3)and Container Closure System (2.3.P.7) 制造及容器包装系统



Examples of commonly cited drug-substancerelated deficiencies in ANDAs

ANDA常见原料药相关缺陷举例

1. The Drug Master File (DMF) related to the drug substance is deficient, andthe holder has been notified. Please do not respond until the DMF holder has respondedto all the deficiencies.

1. 原料药相关的DMF有缺陷，已通知DMF持有者，请在DMF持有者回应了所有的缺陷后再回复。

2. The general properties section (S.1) of the ANDA fails to contain allrelevant information.

Please provide hygroscopicity, solubility as a function of pH, and meltingrange for the drug substance.

2. ANDA的一般属性项(S.1)下未包括所有相关信息。

请提供原料药的引湿性、pH相关的溶解度以及熔点。

3. Please revise the characterization section (S.3) to include full IUPACnames, structures, and classification of the impurities as process related and/ordegradation products.

3. 请修订特性项(S.3)以包含全部IUPAC名称、结构，以及按工艺相关和/或降解产物的杂质分类。

4. Please tighten or justify the proposed limits for the specified impuritiesbased on ICH Q3A on impurities in new drug substances recommendations takinginto account maximum daily dose (MDD).

请按照ICHQ3A关于新原料药杂质推荐应考虑的最大日用量（MDD）来提高特定杂质的所提议的限度或提供现有限度的合理性。

5. Please revise the unknown impurities criteria to be in-line with ICH Q3Arecommendations based on the MDD. Impurities observed above the recommended identificationthreshold should be identified, and impurities observed above the recommendedqualification threshold should be suitably qualified.

5. 请按照ICH Q3A基于MDD的建议修订未知杂质限度。所观测的杂质高于推荐的鉴定限度应进行鉴定，高于推荐的质控限度应进行适宜的控制。

6. Residual solvent criteria should be in line with the DMF holder's limits,as they are process related impurities. Please consult your DMFholder and revise your criteria accordingly.

Please consult your DMF holder to ensure all potential process impurities (e.g.,metal catalysts or reagents) are included or controlled in the proposed specifications.

6. 残留溶剂标准应与DMF持有者的限度一致，因为它们是工艺相关杂质。请咨询你的DMF持有者并相应地修订你的标准。

请咨询你的DMF持有者以确保所有的潜在工艺杂质（如：金属催化剂或试剂）已在提议的标准中包含或控制。

8. Please add justified specifications for the full range of particle sizedistribution. Alternatively, please provide justification that particle size isnot critical to the manufacturing process and drug product performance.

8. 请增加粒径分布全程的合理标准，或者提供粒径对于生产工艺和制剂性能不是关键性的理由。

9. Based on the literature, multiple polymorphic forms are possible. Pleaseprovide the form used and add a suitable control to ensure consistency in thedrug substance.

9. 根据文献，可能存在多晶型，请提供所用的晶型并增加适宜控制以确保原料药的一致性。

10. Please include a suitable test and justified criterion for water contentof the drug substance.

10. 请包含原料药中水分的适宜检测和合理的标准。

11. Please add a quantitative control of the counter- ionin your drug substance.

11. 请增加你的原料中平衡离子的定量控制。

12. Based on the chiral nature of the drug substance, please include a controlfor the relevant enantiomer and diastereomers.

12. 根据原料药的手性属性，请包含有关对映体和非对映体的控制。

13. In view of the chiral nature of the drug substance, please include achiral identity.

13. 鉴于原料药的手性属性，请包含手性鉴别。

14. We recommend a chiral assay of your drug substance, since it is proneto racemization on storage.

14. 因为你们的原料药在贮藏中有消旋化的倾向，我们建议采用手性含量测定。

15. As validated methods were transferred from the DMF holder, pleaseprovide verification data to demonstrate that the methods can be performed atthe proposed facility.

15. 因为验证的方法是从DMF持有者转移来的，请提供证明方法可以在所提的工厂进行的确认的数据。

16. Please provide a USP cross-over study for the assay method todemonstrate the proposed method is equivalent or better than the compendialmethod.

16. 请提供含量测定方法的USP交叉研究以证实所提议的方法相等或优于药典方法。

17. We recommend that a chromatographic method be proposed for theanalysis of drug substance assay.

17. 我们建议采用色谱方法来分析原料药的含量。

18. Please revise the certificate of analysis to report impurity resultsas discrete numerical values instead of as "conforms." If results arebelow the method limit of quantitation (LOQ), please report as less than LOQ;and if results are below the limits of detection (LOD), please report as less thanLOD or "none detected."

18. 请修订分析报告书以数值来替换“符合规定”来报告杂质结果。如果结果低地方法的定量限（LOQ），请报告为小于LOQ，如果结果小于定量限（LOD），则报告为小于LOD或“未检出”。

19. Please provide LOD and LOQ for all specified impurities and residualsolvents.

19. 请提供所有特定杂质和残留溶剂的LOD和LOQ。

20. Please provide information on allimpurity reference standards used, including lot number, source of the standard, andpurity.

20. 请提供所用的所有杂质参考标准品信息，包括批号、标准品的来源和纯度。

摘录部分内容如下：
Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications
2.3.5.1 General Information一般信息
1. Solubility may be critical to determining the formulation, the process, and the performance of the product. A study of pH-related solubility and solubility in various organic solvents can also be used to justify manufacturing process steps and in providing information useful for developing suitable analytical methods.
1. 溶解度对于确定产品的制剂、工艺和性参可能是关键的，pH相关的溶解度和在不同有机溶剂中的溶解度的研究也可以用于确认生产工艺步骤以及给开发适宜分析方法提供有用的信息。

2. Knowledge of hygroscopicity may have an impact on choices made in the formulation or the manufacturing process; and may also provide insight into potential stability challenges if the drug substance or the formulation is sensitive to moisture.
2. 引湿性的知识可以影响剂型选择或生产工艺；如果原料药或制剂对湿敏感的话，还可以提供洞察潜在的稳定性挑战。
2.3.5.2 Manufacture.
1. With respect to section 2.3.S.2, reference is usually made to the associated DMF(s).lf questions are asked regarding the manufacturing of the drug substance, it is because of additional processing of the drug substance by the ANDA sponsor such as micronization. If the ANDA sponsor performs post-DMF drug substance processing such as micronization, the effect of such processes on drug substance stability should be addressed.
1. 对于2.3.S.2章节项下，通常引用相关的DMF，如果提及原料药生产的相关问题，是因为ANDA申办者对原料药进行了额外的加工，比如：微粉化。如果ANDA申办者进行了DMF后续的原料药加工，如：微粉化，这种加工对原料药稳定性的影响应进行研究。
2. An additional question that is often asked by reviewers in this section is whether the drug substance will be manufactured at multiple manufacturing sites. It is recommended that the DMF holder be consulted to address which site will be used to supply commercial material and if multiple sites will likely be used. This fact should be included in the exhibit batch information (i.e .. the possibility of manufacturing multiple exhibit batches). If there is a possibility of a change in source site after approval, this information should be included in the ANDA sponsor's regulatory strategy.
2. 在该章节项下，审评员经常会问到的另一个问题是原料药是否在多个生产地点生产，建议咨询DMF持有者哪个地点用于生产提供商业原料和是否多个生产地可能使用。这些情况应在展示批信息（即：生产多个展示批的可能性）。如何果在批准后可能变更生产地点，这些信息应包含在ANDA申办者管理策略中。
2.3.S.3 Characterization
justification should be provided for any potential impurities including. in some cases compendial impurities (e.g.USP monograph speCified impurities), that are process specific and are not specified in the drug·substance specifications.
应提供任何潜在杂质的确认，包括某些情况下工艺特定而不是原料药标准中所特定的药典杂质（如：USP专论特定杂质）的确认。

小贴士
Note: Exhibit Batches refer to any batch submitted in support of an NDA or ANDA. This includes bioequivalence, test, and commercial production batches of a drug product.
展示批指提交用于支持NDA或ANDA任何批，包括制剂BE、检测和商业生产批。


楼下继续

清歌一曲月如霜

美国仿制药申报常见缺陷解读（一）：组成和辅料部分
　　美国仿制药申报简称为ANDA申报。对于意图进入美国医药市场的中国企业，这是一个相对方便快捷的途径。Atoka Srinivasan 和Robert Iser发表了《Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications》，介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。

　　美国ANDA审评中出现在描述、组成和辅料部分的案例

　　1.制剂中成份和组成表不完整，请修订申请者的成份和组成表以包括制剂的每种规格的所有成份的百分比。

　　2.在处方中盐酸或氢氧化钠的功能已规定表示为缓冲剂。请详加阐述，因为这两个试剂通常不作为缓冲剂。必要时，提供更新的成份和组成表。

　　3.请通过论证参比药物（RLD）有相似或更高的过量投料来证实你们处方中的过量投料的合理性。我们建议与多批RLD对比来证实所推荐的过量投料量。

　　4.我们注意到申请人所推荐的处方与RLD有明显差别，我们要求你们做进一步的解释，以说明为什么这些差异不会影响你们制剂标签所声明的性能和既定用途。

　　5.我们要指出辅料相容性研究的前提是确保原辅料间无不良的化学反应，因此，我们要求在你们以后的申请中，在药物开发中，要研究化学变化而不是仅研究物理变化。

　　6.请提供计算证明铁元素的量符合21CFR 73.1200中的推荐值，该值根据建议的产品最大日剂量来计算。

　　7.请证明你们的缓释制剂中释放控制（辅料名称）相关特性的功能合理性，比如：粘度范围。请叙述范围的最低点和最高点对制剂的关键质量属性（如释放分布情况）有何影响。

　　8.由于原料药有羧基存在，可能与处方中甘油有潜在的相互作用。请证实推荐采用的分析方法是适合于鉴别和定量任何可能形成的酯类产品。

　　9.有文献报道在制药生产工艺条件和产品有效期内乳糖与伯胺反应形成加合物“Amadori”（Maillard反应），既然你们的原料药是胺类且乳糖是主要辅料，而你们的药物开发报告并未对此进行研究。请提供药物开发研究中进行的有关排除原料药和乳糖形成复合物的可能性，并证实处方中使用乳糖的合理性。

　　10.请更新你们（辅料名称）的标准以符合现行USP/NF专论的要求。

　　11.请提供辅料的复验期，并确保对有滋生微生物倾向的任何成份每年进行检测。

　　12.你们在注射用制剂中使用了某一特定级别的（辅料名称），然而供应商的分析报告书明确表明该级别不适用于注射剂，请提供合理的理由。

　　13.请阐明为什么你们设定（辅料名称）的杂质的可接受标准明显高于供应商的可接受标准。

　　14.我们注意到你们（辅料名称）的杂质/物理特性与供应商分析报告书中的结果有明显差异，请阐明原因。

　　CTD文件问题描述

　　2.3.P.1药品的描述和处方组成

　　有三套关于制剂组成的QbR-QOS问题。如下所示：

　　1.最终产品的成分和组成是什么？每种辅料的功能是什么？

　　2.是否有辅料超出了这种给药途径下的IID（非活性成分数据表）的限度。

　　3.该处方与参比药品（RLD）之间的存在的差异是否有可能关系到治疗等效性？

　　大多数提交到OGD的ANDAS，其描述和组成信息符合要求。通常就没必要向ANDA申报人提出缺陷或建议了。

　　但是，一旦提出缺陷，可将其代表性的分为四大类。第一大类是关于成分信息的问题。这部分信息一般出现在2.3.P.1和3.2.P.1中以表格的形式体现。给申报人提出的缺陷，多数情况下，是关于上面提到的QbR-QOS中的第一套问题的答案不够明确。第二类，提出的常见缺陷是关于提议的过量投料。第三类是关于定性处方或定量处方，包括与参比药品或IIG的对比。这些关系到上面提到的QbR-QOS中的第二和第三套问题。第四类有关组成的缺陷是关于成分的组成。（如，包衣中的氧化铁）。

　　制剂组分信息

　　很少有缺陷和建议是关于出现在组分表中一般信息的。如果提到这方面的问题，包括处方中没有提供每种辅料的百分比（如w/w %）。这个问题的目的就是向审核者清楚提供处方中的多功能辅料在所提议的w/w %水平的既定作用。这个信息对于评估处方很重要因为它可以很完整的记录下处方中多功能辅料的百分比数w/w %的变化，而这些变化可能潜在的改变其功能。在多种规格的产品中，还要提供在多种规格范围内的剂量比例信息。

　　申请人应提供一个列表，对于每一种产品规格，要列出每种组成其成分的量，辅料的功能，级别（如Avicel pH 101等）标准（如USP，NF，FCC等）以及适当的来源（如植物药或是来源于动物）。这个列表应包括整个工艺中用到的所有的物料，包括有机溶剂、水溶剂以及用于生产工艺中的工艺助剂和在工艺过程中的去除剂（如水，乙醇，氮等）。所有成分的信息包括标准和检验报告应在3.2.P.4中提供。单位剂量的定量信息必须详述包含在这个产品中一个单位内所有其它的组分。

　　另一个需要解决的问题可能是关于处方中辅料功能的理由解释。报告的功能应根据有证明文件的证据和产品的设计。对于多功能辅料，申报人应提供在提及的处方中预定功能的依据。根据预定的功能，辅料标准中应包括特定的控制。在原申报文件中指定的辅料的功能关于其批准后的变化会根据辅料的功能有官方的提示（即SUPAC-IR中可找到相关建议）。常见的多功能辅料的例子比如淀粉，它可用作多种用途（粘合剂，崩解剂等）。

　　另外，对于有多重工艺步骤的复杂的产品（如缓释产品等），建议为了便于审核，将组分表中的中间产品的组分（如制粒，片心或微球）分隔开以反映出每一主要工艺步骤。另外，成分是颗粒内加还是外加也要明确。QbR的常见问答文件和生产企业关于提交的文件中制剂在制造和控制的指南中提供了另外的见解。

　　也应说明关于选定剂型的论题。作为仿制药，剂型必须与批准的参比药品相同，除非经过适用性呈请批准，而且这很显然是主要的QTPP原则之一。按照所说的如果参比药品是一个胶囊，仿制药也必须为胶囊剂，而且还要符合CDER数据标准手册中的定义。同样地，一个产品符合了数据标准手册中定义的乳膏的标准处方才可以称为乳膏。

　　过量投料

　　一个常见的缺陷是关于所提议的活性物质的过量投料。公司应对出现在终产品中的任何处方 过量投料作出标识并证实其合理性。而且过量投料应在3.2.P.3.中关于生产工艺方面予以进一步讨论。应注意一般来说，在最终产品处方中对于过量投料唯一可接受的理由就是，如果ANDA申报人证实了在参比药品中也出现了同样的过量投料。主张用过量投料来增加产品的有效期是不可接受的。仿制药申报人应与参比药品比较来证明提议的过多投量合理。可用于证明过多投料的资料可能包括测试品与标准品在整个有效期的含量对比数据以及比较杂质/降解水平来证实他们具有相似的性能。其它报告的过多投料如为了确保产品性能均匀地包衣而使用过多的包衣溶液确实需要证明，这个信息应在3.2.P.1 和 3.2.P.3部分适当的报告。

　　与参比药品的比较

　　特定剂型中关于处方与与参比药品相比较的问题，虽然通常是在整理ANDA过程中提到，但是根据联邦法规（CFR）往往缺乏允许特例的依据。21CFR314.94(iii 到v)包括一个“特例辅料”列表或与参比药品相比，在仿制产品中允许的非活性组分差异的一个列表。申请人必须遵循这些规定以满足归为仿制产品的要求。如果申请人使用特例辅料，申报人必须证明根据CFR的要求，之间的差异不会影响提议的产品的安全性或效能。

　　关于与参比药品API之间的比较，超出了本文的范围，但是，可以在“橙皮书”中找到关于药物等效性的很好的参考。

　　有一些常见的关于定性处方/定量处方以及使用特例辅料的问题。例如，CRF允许在注射剂中替换或加入缓冲剂，防腐剂或抗氧化剂。但是，申报人需要认识到这些替换或加入对产品总体性能的影响。

　　QbR常见问题问答包括了一些另外的建议：是对于在溶液处方和生物等效性影响方面其它允许的差异。这些包括山梨醇或甘露醇在口服溶液中的量；在外用产品中渗透促进剂的量；在眼用溶液中任何定性或定量的差异，以及在吸入剂和鼻喷雾产品中任何定性或定量的差异。

　　最后，如果在提议的仿制药处方中带入任何其它的风险，可能会给公司提出建议要求证明这些辅料的使用不会对上市的产品带来较高的风险。例如包括使用天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，蓖麻油，花生油，着色剂（如FD&C yellow #5）或苯甲醇，而这些东西不允许在新药申请（NDA）产品中出现。

　　非活性成分数据库

　　IIG网站上的信息提供了一种成分在单剂量中批准使用的最高限度。由于这些信息是针对单剂量的，我们强烈建议ANDA申报人在其产品处方中使用这些信息时应谨慎。IIG数据库中提供的信息范围仅限于在CDER中批准的产品中辅料的使用，而且因为这个原因申报人必须加强注意来证实在他们的产品中使用该辅料的限度。IIG中所引用的可能是对于大多数产品的但是并不是对所有的制剂的。在申请中有了这个支持性信息，会忽略关于这个关键问题的任何一个问题。在实际中，如果发现引用的IIG是不够的，ANDA申报人应遵循以下指南中提出的建议：制药辅料安全性评估的非临床研究，其中可提供一些支持性数据。

　　成分构成

　　根据21 CFR 314.94 [(iii)(a)(9)(v)]，要求申请人要对提议产品中的辅料进行鉴别并描述其特性，证明他们不会影响安全性。这包括组分或成分的组成。在很多情况，制剂中提议用到复杂的包衣，着色剂和矫味剂。ANDA中应提供其组分或如果信息有专利，供应商应将DMF证明信或这种成分的组成直接提交给官方。就这要求从质量和安全的角度对提议的物料成分（包括包衣中的氧化铁或其它的组成）做一个全面的评估。应提供包衣制造商的证明：包衣的成分要么是在CDER批准的产品中发现的要么为包衣中使用这些组分提供适当的CFR引证。

　　关于氧化铁的使用，多次要求申报人证明其使用符合CFR的要求。ANDA申报人应表明他们的产品符合21 CFR 73.1200每天接触量不超过5毫克铁元素的要求。还建议申报人根据所用的处方列出铁每日摄入量的详细计算。另外，CFR中有一些关于所用的氧化铁质量的其它要求包括鉴别，添加的混合物，规格和杂质（如砷，铅，汞）。按照上面规定的，ANDA申报人应能提供支持性数据来证明他们的产品线中辅料的使用是合理的。

　　辅料与API的相容性

　　预期产品的设计方面，缺少对辅料化学和性能方面的理解是造成生产失败和召回的主要原因之一。因此，研究辅料与API的相容性并且在确定制剂处方之前了解关键物料的属性非常重要。性能特征会在本文后面的部分加以讨论。

　　什么证据支持辅料和原料药之间的相容性呢？

　　这个问题的回复在2.3.P.2.1.2关于API与辅料相容性中，申报人经常根据一些事实提出不执行这些研究的理由：比如辅料对于给定的剂型很“普通”，而且展示批的稳定性数据是可以接受的。发现一些申报人仅监控API与提及的辅料混合后物理性质的变化。需要理解的是辅料与API相容性研究的前提是根据原料药和辅料以及生产工艺的化学相互作用的机械论的理解的提出证实合理性的依据。

　　因此，根据终产品测试或监控物理性质的变化来证实辅料相容性的合理性是不能接受的。

　　有一个实例，一种所谓称作很“普通”的辅料，对处方产生了显著的影响，那就是乳糖用于与第一胺和第二胺的APIs结合时。已发现生成的“Amadori”复合物对多种产品的稳定性不利。Polacrillin钾是另外一种辅料，根据生产工艺（高热）或处方 的PH值它可与含胺的APIs生成复合物，而且导致活性成分在有效期内含量下降。另外经常观察到就是多羟基化合物与含游离的羧基基团的APIs之间的相互作用。

　　根据这一事实即处方与参比药品处方相似作为不进行辅料-API相容性研究的理由也有它的缺陷。通常发现根据级别和供应商，辅料的杂质和残留溶剂谱可能显著的不同。鼓励申报人对可能潜在的影响制剂质量的辅料的杂质和残留溶剂进行鉴别。辅料中杂质可能影响产品稳定性的例子如下：

　　---甲基丙烯酸和联乙烯苯在polacrillin钾中的限度

　　---聚乙烯吡啶酮、交联聚乙烯吡啶酮和/或聚氧乙烯中残留的过氧化氢

　　---滑石粉中重金属或其它金属试剂

　　辅料的控制

　　在QbR-QOS中仅有几个问题是关于辅料控制的：“非活性成分的标准是什么以及它们适用于设定的功能吗？”然而，尽管其表面上简单，问题却非常深刻而且涉及到制药开发2.3.P.2.2部分一个关键的问题，它关乎根据标签中的声明在整个有效期内确保制剂的质量以及其性能。

　　---如何选择辅料以及其级别？

　　辅料的性能特征

　　QbR-QOS中最易理解的问题大概就是在2.3.P.2.2，要求申报人给出选择辅料级别的正当的理由。这个问题不可辩驳的回复就是辅料为USP/NF级别。另一个常见的回复就是按照在制药辅料手册中发现的信息逐字逐句的搬来，对提议的制剂的既定用途没有特异性。QbR-QOS中这个问题的旨在表明对可能影响制剂质量的辅料的性能特性的理解（即辅料的性能或与特征相关的功能性）。辅料的功能特性是根据其结构和物理属性。例如，一种固体辅料要用于干粉混合和直接压片工艺中，物理参数变化的影响如容积密度，表面积，颗粒形状和粒径分布需要评估而且要合理。同样的，液体辅料可能要评估其粘性和PH的变化。而聚合物辅料，如适用，需要评估分子量分布或粘性变化的影响。

　　如果辅料的制造商都不鼓励使用，可能需要申报人在一定的处方中避免使用这种特定级别的辅料。据观察，已有辅料用于一种处方中，而供应商的检验报告明确标明这种级别不适用于这种特定的剂型。这是一种很严重的缺陷而且需要清楚的论证其合理性。有一个这样的样子，就是根据生产商的信息，避免一定级别的甘露醇用于注射剂处方中。另外一个例子就是根据USP-NF专论，卡波姆934不适用于内服。

　　辅料的控制（标准）

　　在2.3.P.4关于辅料标准的问题可以看作是根据上面讨论的在制药开发部分的两个问题回复的理解的总结。

　　收入药典的辅料

　　收载进入药典的辅料首要的要求就是要符合USP-NF的要求。申报人需要不断的追踪USP-NF的更新情况以确保辅料的符合性。辅料作为USP-NF专论的一部分，有根据剂型的特定用途相关的性能测试。如适用，鼓励申报人参考个论（如乳糖和微晶纤维素）

　　我们经常会看到在可接受标准方面，对于一定的控制，辅料供应商的检验报告与ANDA申报人所提供的标准之间有差异。在这种情况下，申报人需要清楚的提供他们提议的可接受标准的正当的理由以及对产品的稳定性和安全性任何可能的影响。

　　未收入药典的辅料

　　对于那些由一定的收入药典的辅料组成的混合物构成的未收入药典辅料，需要混合的成分和组成成分的鉴别。标准应包括对质量和杂质的所有有意义的控制（如鉴别，含量，杂质，重金属等），这些控制在USP-NF各论中都可找到。另外，对于未收入药典的辅料，测试和标准的其它来源可能包括制造商的信息，CFR和FCC的要求。经常观察到，混合物中单个成分的药典分析方法可能由于与其它组分的互相干扰不适合于这些情况。因此，需要提供对于这些辅料有关非药典测试方法验证的信息。

　　一种新型的辅料定义为以前未被官方批准的辅料。这些辅料一般是作为新药批准工艺的一部分被批准的。在一定的情况下，对于批准的辅料最低标准要求是一份DMF以及临床和安全性评估。辅料主文件指南形式的好的参考就是美国国际制药辅料委员会。

　　动物来源的辅料

　　对于动物来源的辅料应提供疯牛病声明以及原产国。对于既可能是动物来源也可能是植物来源的辅料，如果公司主张不久后从一种转换为另一种，那么应考虑转换后产品的可制造性的影响。这一类型常见的辅料为硬脂酸镁，硬脂酸钙和硬脂酸。仅仅提交辅料每个级别的检验报告通常是不够的。要求申报人提供关于制药开发研究的信息，这些信息可能已用于评估使用各种级别生产的产品以确保其等价，如外观（粘性和吸附性），含量均匀度，片剂易脆性，片剂溶出度（在目标硬度）以及产量。

　　辅料的复验期

　　这个相对简单的信息在提交时通常被遗漏。尽管这是cGMPs (21CFR211)要求的，要求这一信息的一个原因是为了确保对支持微生物生长的辅料经常要进行测试，最好是一年一次。

　　根据供应商验证减少测试项目

　　企业经常在他们的申请中提供这样的信息：一旦他们的供应商经过了验证，就主张减少辅料测试项目。同样有用的是这一信息可能提醒公司在这些情况下供应商验证是根据21CFR211.84(d)(2)的一个领域职责，而不是由OGD审核和批准的。建议公司咨询区域办公室关于他们供应商验证合适的政策。建议在ANDA最初提交时就告知这一点。

　　结论

　　我们对3.2.P.1部分描述和制剂的组分以及3.2.P.4辅料的控制中常见的一些缺陷进行讨论得出结论。据悉，ANDA在这些章节中的缺陷和建议并不象其它章节中的那么多。然而，在这两部分中适当的信息很关键：表明申报人足够理解其制剂的QTPP，而且一直致力于制造一个稳定的处方，在整个有效期内有良好的性能 。

清歌一曲月如霜

美国仿制药申报常见缺陷解读（二）：原料药部分
　　美国仿制药申报简称为ANDA申报。对于意图进入美国医药市场的中国企业，这是一个相对方便快捷的途径。Atoka Srinivasan 和Robert Iser发表了《Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications》，介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。

　　ANDA申报与原料药相关的缺陷举例：

　　1.和原料药相关的DMF存在缺陷，已通知DMF持有者，请在DMF持有者回应了所有的缺陷问题后，再回复FDA。

　　2. ANDA申报资料的一般属性项(S.1)下未包括所有相关信息。请提供原料药的引湿性、pH、溶解度和熔点等信息。

　　3.请修订特性项目(S.3)以包含全部IUPAC名称、结构，以及按照工艺相关和/或降解产物的杂质分类情况。

　　4.请按照ICHQ3A关于新原料药杂质指南所推荐应考虑的最大日剂量（MDD）来提高特定杂质的限度或提供设定现有限度的合理性。

　　5.请按照ICH Q3A指南推荐的根据最大日剂量（MDD）来修订未知杂质限度。所观察到的杂质高于推荐的鉴定限度应进行鉴定，高于推荐的确认限度应进行适宜的确认。

　　6.残留溶剂标准应与DMF持有者的限度一致，因为它们是工艺相关杂质。请咨询你的DMF持有者并相应地修订你的标准。

　　7.请咨询你的DMF持有者以确保所有的潜在工艺杂质（如：金属催化剂或试剂）已在建议的标准中被包含或被控制。

　　8.请增加粒径分布全范围的合理标准，或者提供粒径大小对于生产工艺和制剂性能不是关键性的合理理由。

　　9.根据文献，可能存在多晶型，请提供所用的晶型并增加适宜控制，以确保原料药的一致性。

　　10.请在原料药标准中增加水分的适宜检测方法和合理的标准。

　　11.请增加你的原料中对应离子的定量控制。

　　12.根据原料药的手性属性，请包含有关对映体和非对映体的控制。

　　13．鉴于原料药的手性属性，请包含手性鉴别方法。

　　14.因为你们的原料药在贮藏中有消旋化的倾向，我们建议采用手性含量测定方法。

　　15.因为验证的方法是从DMF持有者转移来的，请提供确认数据，以展示分析方法在所推荐工厂进行了确认。

　　16.请提供含量测定方法和USP方法的交叉研究，以证实所提议的方法相等或优于药典方法。

　　17.我们建议采用色谱方法来分析原料药的含量。

　　18.请修订分析报告书，以具体数值来替换“符合规定”来报告杂质结果。如果结果低于方法的定量限（LOQ），请报告为小于LOQ；如果结果小于检测限（LOD），则报告为小于LOD或“未检出”。

　　19.请提供所有特定杂质和残留溶剂的LOD和LOQ。

　　20.请提供所用的所有杂质标准品的信息，包括批号、标准品的来源和纯度。

　　原料药DMF具体审核常见缺陷问题.

　　2.3.S /3.2.S 原料药

　　2.3.S.1一般信息

　　在QbR QOS中关于原料药性能的第二个问题。这个问题大多数申报者的回答不太一致。在处方开发、生产工艺、分析方法学以及制剂稳定性中对原料药特性的全面了解至关重要。在多个例子中，缺乏这个关键的信息，而且引发了一个问题：要求对制剂中决定质量的重要的原料药的关键项目进行鉴别。对原料药性能的了解首要在于确定关键物料的属性。这些特性可能是也可能不是关键物料属性，这要根据其用途或性能、处方、生产工艺、分析方法和产品稳定性。举例如下：

　　◆溶解性对于确定处方、工艺以及制剂的性能方面可能至关重要。溶解性与pH相关的研究和不同的有机溶剂中溶解性的研究，也可用于证实生产工艺步骤的合理性并且为开发合适的分析方法提供有用的信息。

　　◆吸湿性的知识可能在处方选择或生产工艺中有一定的影响，而且如果原料药或处方对湿度敏感，它也可以在潜在的稳定性挑战方面提供一些认识。

　　对这个问题给出答复，并标识出决定制剂质量的原料药，可减少审核者对这个问题的疑问。

　　2.3.S.2 制造

　　关于2.3.S.2部分，通常参考相关的DMF。如果问到关于原料药制造的问题，那是由于ANDA申报者附加的原料药的工艺，例如微粉化工艺。如果ANDA申报者采用的工艺不被DMF所报考，例如原料药微粉化工艺不在DMF中提到，那么应讨论这种工艺对原料药稳定性的影响。

　　在这部分，审核者经常会问到的另外一个问题，那就是原料药是否在多个生产地址生产。如果多个生产地址都可能涉及到，建议DMF持有者商议选择一个生产地址用于供应商业化的原料。展示批信息中也应包括该事实（即生产多个批次的展示批的可能性）。如果批准后生产地址有可能变化，这个信息的变更应该包括在ANDA申报者的法规策略中。

　　2.3.S.3特性

　　对于原料药特性的信息，ANDA申报者一般引用所涉及的DMF的公开部分。但是，这一部分也提供了潜在的杂质的介绍，DMF持有者可能控制得很好也可能控制得不够好。潜在杂质(有机杂质和无机杂质)，有关物质，残留溶剂以及残留的反应物的概述应包括在这部分中（参见下面的2.3.S.4部分对杂质的标准讨论）。很多时候，ANDA中缺少IUPAC名称、结构，以及按工艺相关和/或降解产物的杂质分类这些信息。这种类型的信息是在2.3.S.3中发现的对QbR问题完整回复的一部分。另外，对任何潜在的杂质应该提供说明，包括在一些例子中出现的药典杂质（如USP中的特定杂质），这些杂质在原料药标准中是工艺特定杂质和非特定杂质。

　　2.3.S.4原料药的控制

　　关于原料药控制的常见问题可分为四大类。这些类别包括：杂质的控制（即有机杂质、无机杂质。残留溶剂和残留反应物），原料药鉴别，物理特性控制以及分析方法学。审核者评估2.3.S.4 和 3.2.S.4后，针对每一大类会涉及到的常见问题进行论述。

　　杂质的控制

　　上面已经指出，关于原料药两种常见的问题是多晶型现象和DMF的缺陷。除了这两个之外，最常问到的问题就是杂质的控制。杂质控制对于确保原料药的质量非常关键。杂质的控制直接关系到合成路径、溶剂的选择以及在合成中用到的其它的试剂。这种控制对于开发出一种好的原料药的生产工艺也很有必要。

　　一般来说，有机杂质应符合DMF持有者的标准。然而符合USP和ICH Q3A(R2)关于新原料药杂质的指南对提供合理说明是至关重要的。具体的情况，申报者可参考仿制药办公室（OGD）关于原料药杂质的指南。对于非USP的品种，其它的药典(如EP或JP)，与对照药品或安全性研究相比较可能用于证明杂质的限度。对于毒性高的杂质（如基因毒性致癌物），必需另外考虑CDER指南中关于基因毒性杂质的草案，来提供有利的证明。提倡按照ICHQ3A推荐的限度对未鉴定的和非特定杂质进行控制。还推荐提供文件来证明在将这些杂质归为未鉴定的和非特定杂质之前，根据合成工艺识别这些杂质做出的努力工作。

　　残留溶剂直接关系到合成工艺，而且应该按照ICHQ3C（残留溶剂杂质）和USP<467>的标准控制。然而建议DMF持有者和申报者对残留限度对产品质量的影响有一全面的了解而不是接受ICHQ3C和USP<467>中推荐的限度。如果申报者希望设定一个宽松的限度，他们需要有足够的理由来证明。对于CMC部分审核者和企业来说，其它的指南也可在OGD的关于ANDA文件中残留溶剂问答和CDER关于残留溶剂的指南中找到。

　　经常会问到关于合成工艺中的残留金属这样的具体的问题。现行的USP< 231>，测试和标准不太全面，没有涵盖所有可能出现在原料药中的潜在金属杂质。因此建议申报者按照EMEA关于金属催化剂的指南或发表在药典论坛上的引发文章（关于无机杂质的一般章节：重金属）来建立标准。残留溶剂也是同样的情况，如果建议标准时应考虑到产品的既定用途。

　　另外，其它的无机杂质（如氰化物或硫代物）和一些试剂（如三乙胺，卤代烷等）在原料药中可能需要控制，而且制定的限度必须依据科学证实合理可行。关于设定有意义的标准的指南可能在本文中前面提到的指南文件中找到。

　　原料药鉴别

　　ANDA审核过程中，出现的关于原料药鉴别的常见问题包括对应离子的控制，立体定向的鉴别或含量测定以及与USP鉴别试验的一致性。

　　对应离子的控制

　　在ICHQ6A中，对于新原料和新制剂的测试程序和可接受标准的指南中建议是：对于盐类的原料药，每个离子应有专属的鉴别试验，对于盐本身来说有一专属的鉴别试验应该就足够了。但是在一些情况下，FDA要求对对应离子进行定量控制。这一要求可能是由于根据DMF中原料药的合成路径而定的。例如，在一些案例中，带有特定对应离子的中间体与另一相反的离子转化为最终的药品。因此，为了建立一套完全的重现性好的生产工艺，化学合成人员可能要求对对应离子进行定量控制。以上的方法与我们目前的根据工艺理解建立关键控制点是一致的。

　　手性控制

　　关于手性化合物的识别，建议查阅ICHQ6A和CEDR关于新立体异构体药物开发的指南。ICHQ6A建议：对于具有光学活性的原料药也可能需要专属鉴别试验或手性含量性能测试。参考CDER关于立体异构体药物的指南，其中建议：对映异构体和外消旋体原料药的申请应包括立体化学特异性鉴别试验和/或一种立体化学的选择性分析方法。选择用哪种进行控制应根据原料药的生产方法和稳定性特性。

　　在许多递交的ANDA中，没有提到用合适的测试来控制立体异构体原料药，因此经常会被提出缺陷。强烈建议手性原料药在控制手性杂质时加入手性鉴定。但是，如果手性杂质的量明显的高而且原料药在有效期内倾向于外消旋化，除了鉴别以外，加上手性含量方法应是可取的。

　　USP物质的鉴别测试

　　通常，对于正式USP中的原料药，建议选择其中一个鉴别测试。我们参考USP通则5.40鉴别试验部分，明确指出：如果一种物质不符合法定的鉴别测试要求，可能表明不是该物质。建议将USP鉴别试验做为原料药标准的一部分。

　　原料药的物理属性

　　粒径：当API的粒径大小对制剂的可制造性以及性能有显著的影响时，审核者会就粒径控制提出问题。也有的API易于结块，因此也需要控制粒径大小。建议公司如有可能要报告出粒径分布及其范围。

　　多晶型问题：参见上面所论述的要求。

　　水分：根据原料药的特性，水分可能是，也可能不是关键物料属性。然而，ANDA申报者需要对建议的控制给出正当的理由。水分成为原料药的一项关键控制项目，这可能出现在多种形式下的任何一种：所用的是无水的或一个到几个水合的形式以及是具体几水合物。 在这种情况下，可能建议有一个范围。对于吸湿性药物，水分可能在确定对制剂的可制造性的影响方面很关键。

　　关于原料药的分析方法

　　药典方法的确认

　　如果使用药典的分析方法，那么不要求ANDA的申报者提供完整的验证。但是，需要根据美国联邦法规CFR21 211.194(a)中CGMP法规的要求应建立使用适用性文件，法规中指出“所有的测试方法适用性应在实际使用的条件下得到确认”。要求ANDA申报者参照USP<1226>对药典方法进行确认。

　　USP方法与内控方法的比较

　　如果USP中有原料药的方法，而申报者决定采用内控的方法，要进行对比以证明方法的等效性。另外，根据合成的路径，申报者使用的杂质谱可能与USP方法中的有明显差异。因此，重要的是要证明USP方法可分开所有可能的工艺杂质和降解物，因为遇到任何争议时，USP方法是认为最能解决问题的方法。

　　采用DMF持有者的方法

　　ANDA申报者常常声明他们采用DMF持有者的方法来分析原料药并且不提供验证的细节。采用DMF持有者的方法来分析API是可以接受的，但是，因为ANDA是一个独立的文件，关于方法验证的信息应该是完整的。申报者可以从DMF持有者处提供验证的细节并且附加自己对方法的确认的信息。

　　API的含量测量：HPLC方法与滴定方法的比较

　　API的含量测定通常推荐用专属的、具有稳定性指示性的方法。很多情况下，有可能API的含量测定与杂质的定量采用相同的程序（如高效液相色谱法）。

　　在一些情况下，使用一种非特异性的检测是有道理的，应用上其它配套的分析程序以实现整体的特异性。例如，采用滴定法来测定原料药，可以结合使用含量和适当的杂质检测方法。但是，有时候由于API和杂质固有的特性，非特定性的滴定分析不是首选。例如，API和大多数的杂质性质类似，由于API和主要杂质的非特异性滴定，高氯酸滴定液可能产生一个“假高”的分析结果，在这样的情况下，可能要求ANDA申报者改成使用一种特异的分析方法。

　　结果报告

　　ANDA报告分析结果时通常会使用“符合规定”，而不是提供确切的数值。这可能仅仅在限度测试时是可以接受的。在所有的定量分析中，定量限之上的结果需要准确的报告。

　　少数情况下，申报者要提供定量限以下的数值。我们建议申报者在这些情况下不必报告定量限之下的数据，因为他们没有什么意义。另外，应提供API中用于控制杂质和残留溶剂的所有方法的检测限和定量限。

　　2.3.S.5标准品信息

　　提到API的标准品，大多数的ANDA申报者都能提供符合要求的信息。然而，谈到用于建议方法中的杂质标准品和/或在方法验证中用到的标准品，一个常见的缺陷经常被提及。申报者至少应提供来源，批号，杂质标准品的纯度。这些信息通常在方法验证报告中会找到，而且如果确实是这样，应有相关部分的说明或者在2.3.S.5部分提供报告。

　　审核者提到的其它的两个常见问题是关于标准光谱和二级标准品或者确认的标准品。应提供所用的标准品的代表性的光谱和色谱图。

　　2.3.S.6容器密闭系统和2.3.S.7稳定性

　　关于2.3.S的最后的两个部分，问到的问题并不象这些部分中惯常地那样是涉及相关的DMF。关于原料药容器密闭系统2.3.S.6部分，确实出现的问题通常由ANDA申报者对原料药的重新包装引起。这一行为改变了由DMF持有者提供给ANDA申报者的原料药的储存条件和稳定性，而且申报者可能得需要对建议的容器密闭系统以及它对原料药稳定性的影响提供详细的信息和正当的理由。用于支持容器密闭系统的稳定性研究应包括在ANDA的2.3.S.7部分和3.2.S.7部分。另外，如果储存条件与所推荐和/或由DMF持有者证实的有所区别（如温度，惰性气体等等），建议用原药料的稳定性数据来支持这些条件。

　　出现在2.3.S.7部分的另一个问题是，如果DMF持有者的信息没有提供复验或有效期的这些支持，要求ANDA申报者对其提供正当的理由。例如，如果DMF持有者检验报告上是2年的有效期而ANDA申报者列出的是5年的复验日期，则需要澄清该差异并且要合理。有时，根据DMF的审核结果，化学家了解到DMF持有者建议的有效期从提交的DMF中的信息中不能证明。在这种情况下，对ANDA申报者提出的缺陷可能与DMF持有者的相称。

　　结论

　　众所周知，成功的开发一种制剂源于深刻的了解原料药的物理化学特性以及充分控制那些对制剂的质量、有效性和安全性都至关重要的属性。希望本文中提供的一些信息可以让大家看到ANDA审核过程出现的常见缺陷。这些信息旨在帮助ANDA申报者提高其申报的质量，这样他们将把有意义的原料药信息传达到FDA，起到减少这些常见缺陷的目的。

清歌一曲月如霜

8. Please add justified specifications for the full range of particle size distribution. Alternatively, please provide justification that particle size is not critical to the manufacturing process and drug product performance.
8. 请增加粒径分布全程的合理标准，或者提供粒径对于生产工艺和制剂性能不是关键性的理由。

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Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications
Part 2: Description, Composition, and Excipients
6. Please provide a calculation to demonstrate that the amount of elemental iron complies with recommendations in 21 CFR 73.1200 based on maximum daily dose of the proposed product.
6. 请提供计算证明元素铁的量符合21CFR 73.1200基于特定产品推荐的最大日剂量。
补充:
根据21CFR 73.1200，得以下信息，网址如下：
http://www.accessdata.fda.gov/sc ... arch.cfm?fr=73.1200
(c)Uses and restrictions. The color additive synthetic iron oxide may be safely used to color ingested or topically applied drugs generally subject to the restriction that if the color additive is used in drugs ingested by man the amount consumed in accordance with labeled or prescribed dosages shall not exceed 5 milligrams, calculated as elemental iron, per day.
（c） 使用和限制 通常符合使用限制的话，即：人们按照标签或处方剂量所摄入药物中使用的着色剂，按元素铁计，每日应不得过5mg，则颜色添加剂（着色剂）合成氧化铁用作摄入或局部应用药物中是安全的。

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Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications
Part 2: Description, Composition, and Excipients
Overages. One common deficiency is related to a proposed overage of the active. The firm should identify and justify any formulation overages that appear in the final product; and the overage should be further discussed with respect to the manufacturing process in 3.2.P.3. Note that, in general, the only acceptable justification for an overage in the final drug product formulation is if the ANDA sponsor demonstrates the same overage is also observed in the RLD. It is not acceptable to propose an overage to increase the shelf-life of the drug product. Generic sponsors should justify the proposed overage as compared to the RLD. Data that can be used to justify the overage may include comparative assay data on the test and reference products throughout shelf-life and comparative impurity/degradant levels demonstrating similar behavior. Other reported overages such as the use of excess coating solution in order to ensure uniform coating for product performance do require justification, and this information should be reported in the 3.2.P.1 and 3.2.P.3 sections, as applicable.
过量：一个常见缺陷是关于活性成份所提出的过量，企业应鉴别并确认任何出现在终产品中的处方过量；过量应在3.2.P.3生产工艺项下进行进一步的讨论。一般应注意，只有在ANDA申办者证实同样的过量也在RLD（参比药物）中存在的话，最终制剂处方中的过量才是唯一可接受的理由。为了增加制剂的货架期而提议过量是不能接受的。仿制药申办者应与参比药物对照来确认提议过量。可以用于确认过量的数据可以包括货架期内供试品和参比药物的对比的含量测定数据以及对比性杂质/降解产物水平证实相似的行为。另一个所报告的过量，例如为了产品性能而过量使用包衣液来保证包衣均匀性，也需要理由。这些信息应在3.2.P.1和3.2.P.3章节项下适当报告。

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Compatibility of excipients with API
辅料与原料药的相容性
Justification for not performing excipient-API compatibility studies based on the fact that the formulation is similar to that of the reference listed drug has its flaws, too. It is often found that based on the grade and supplier, the impurity and residual solvents profile of the excipients may differ significantly. The sponsors are encouraged to identify the impurities and residual solvents in excipients which have the potential of adversely affecting the quality of the drug product. A few examples of impurities in excipients which may affect the product stability may be the following:
1. Levels of methacrylic acid and divinyl benzene in polacrillin potassium
2. Residual peroxides in povidone, crospovidone and/or polyethylene glycol
3. Heavy metals or other metal reagents in talc.

基于处方与参比制剂相似而不进行原辅料相容性试验的理由也有其缺点。根据产品级别和供应商，通常可以发现辅料的杂质和残留溶剂谱可能有明显差别，鼓励申办者鉴别辅料中的杂质和残留溶剂对制剂质量的潜在不良影响，辅料中可能影响产品稳定性的杂质举例如下：
1. polacrillin potassium（一种崩解剂）中甲基丙烯酸和二乙烯基苯的水平
2. 聚维酮、交联聚维酮和/或聚乙二醇中的残留过氧化物
3. 滑石粉中重金属或其他金属试剂

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Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications
Part 3 Control of the Drug Product and Stability 制剂的控制及稳定性
Scoring. It is generally required that the scoring configuration of generic tablets be the “same as” that of the reference listed drug. For more information regarding scoring requirement, please refer to the CDER MAPP 5223.2, Scoring Configuration of Generic Drug Products (12). Other sources of information regarding scoring may be obtained in British Pharmacopeia (BP) (13) and a recent USP stimuli article (14).
刻痕 通常要求仿制片剂的刻痕与参比药物“一样”。关于刻痕要求的更多信息，请参考CDER MAPP 5223.2 仿制药制剂的刻痕构造。关于刻痕信息的其他来源可以参考BP和最近的USP stimuli 文章。
llb1978补充：
1. British Pharmacopeia, Formulated Preparations: General Monographs —Tablets Volume III, Ph. Eur. monograph 0478 (2011).
英国药典，制剂通则--片剂
Subdivision of tablets Tablets may bear a break-mark or break-marks and may be subdivided in parts, either to ease the intake of the medicinal product or to comply with the posology. In the latter case, subdivision must be assessed and authorised by the competent authority. In order to ensure that the patient will receive the intended dose, the efficacy of the break-mark(s) must be assessed during the development of the product, in respect of uniformity of mass of the subdivided parts. Each authorised dose must be tested using the following test.
片剂的再分 片剂可能有1个或数个分割线并可以再分，这是为了易于服用药或是为了符合剂量学的要求。在后一种情况下，再分必须经过管理当局的评价和许可。为了保证病人摄入目标剂量，分割线的有效性必须在产品开发过程中进行评价片剂再分部分的，再分部分片剂的重量均匀性。每个许可剂量必须按下列检测进行检测。
Take 30 tablets at random, break them by hand and, from all the parts obtained from 1 tablet, take 1 part for the test and reject the other part(s). Weigh each of the 30 parts individually and calculate the average mass. The tablets comply with the test if not more than 1 individual mass is outside the limits of 85 per cent to 115 per cent of the average mass. The tablets fail to comply with the test if more than 1 individual mass is outside these limits, or if 1 individual mass is outside the limits of 75 per cent to 125 per cent of the average mass.
随机取30片，用手分割。从1片所分割的所有分片中取出1个分片，丢弃其余分片。分别称取30个单个分片的重量并计算平均重量。如果不超过1个单独重量在平均重量85%~115%以外的话，则片剂符合规定。如果超过1个单独重量在限度范围外或者1个单独重量在平均重量75%~125%以外的话，则片剂不符合规定。
2. zhulikou431FDA20110829发布的片剂刻痕指南解读本
3. 片剂表面增加一条线是否属于可以按照改变外观申报？
4.USP Stimuli Article, Pharmacopeial Standards for the Subdivision Characteristics of Scored Tablets, Pharmacopeial Forum 35 (6) (Rockville, MD, Nov–December 2009). 见附件。

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Examples ofcommonly cited drug product and stability deficiencies and comments**

引用的常见制剂和稳定性缺陷举例及评论**

1. The specifications of the drug product provided in the QbR–QOS and the bodyof data do not match. Please clarify your proposed release andstability specifications for the drug product.

1. QbR-QOS(基于问题的审核-质量综述)中所提供的制剂标准与主体数据中不一致。请阐明你提议的制剂放行和稳定性标准。

2. The limit for specified impurity X in the drug product is notacceptable as it is listed as a process impurity and should be controlled at nohigher than that proposed in the drug substance. Please revise or justify.

2. 制剂中特定杂质X的限度不能接受，因为该杂质列为工艺杂质，不应该控制得高于原料药中所提议的限度，请修订或确认。

3. Impurity X is a known degradant of the drug product and its level isincreasing during shelf life. Thus we request that you set tighter limit ofthis impurity in release to assure the meeting of regulatory criteria duringshelf life.

3. 杂质X是制剂的已知降解产物且在货架期是增长的，那样我们要求你们在放行标准中设定较严格的限度以保证在货架期内符合监管标准。

4. The limit proposed for Impurity X in release and stability of the drugproduct is wider than that recommended by ICH Q3B (R2) qualification threshold.Please tighten the limit or justify the proposed limit based on analysis ofseveral lots of RLD, close to expiration date.

4. 制剂的放行和稳定性中杂质X所提议的限度较Q3B(R2)所推荐的质控限度较宽，请提高限度或根据多批近效期的参比药物的分析来确认限度。

5. In view of the chiral nature of the active pharmaceutical ingredient inyour drug product, we request you to include controls for the enantiomer andthe relevant diastereomers. We also request you to include chiralidentification as a routine release test.

5. 因为你的制剂中原料药的手性属性，我们要求你包含对映体和相关非对体的控制，我们同样要求你们包含手性鉴别作为例行放行检测。

6. We request you to include a quantitative control for the color of yourdrug product with adequate justification.

6. 我们要求你们包含你的制剂颜色的定量控制，并提供充分理由。

7. Please establish a criterion for reconstitution time based on acomparison with the RLD product.

7. 请根据与参比药物的比较来建立重构时间的标准。

8. Your proposed disintegration time in release and stability is differentfrom that proposed in the in-process control during themanufacturing of the drug product. Please revise or justify.

8. 你们所提议的放行和稳定性的崩解时限与制剂生产的工艺控制标准不一致，请修订或确认。

9. Based on the fact thatyour tablets are scored, please submit data demonstrating uniformity of dosageon each half of the tablet. Please also submit data to demonstrate that thescore depth is suitably to evenly split the tablets.

9. 根据你们片子是刻痕的事实，请提交数据证实每半片的剂量均匀性，同时请提交数据证实刻痕深度适合于平均分割片剂。

10. Please justify theproposed water content criteria in the drug product release and stabilityspecifications and the also provide the reason for relaxing the criterion forstability samples compared to release.

10. 请提供制剂放行和稳定性标准中所提议的水分标准的理由，并同时提供放宽相比于放行标准的稳定性样品的限度的原因。

11. The formulation for your drug product contains significant amounts of excipientswhich make it susceptible to microbial growth. Thus, we request that you includemicrobial controls for the release and stability of your product.Alternatively, you may conduct a one time test for water activity on stabilitysamples of the drug product or demonstrate by a suitable method that yourformulation does not support microbial growth.

11. 你的制剂处方含有大量的容易使微生物生长的辅料，因此，我们要求你们在你们产品的放行和稳定性中包含微生物控制，或者，你也可以对制剂的稳定性样品的水活性进行一次性检测或通过适宜方法来证实你们的处方不支持微生物生长。

12. Based on the formulation, please include a control for the osmolarityof the drug product based on comparison with the reference listed drug product.

12. 根据处方，请基于与参比制剂比较而包含制剂的等渗控制。

13. Please include a control of p-hydroxybenzoic acid in the release andstability specifications of the drug product in view of the fact that methylparaben has been used as a preservative in theformulation.

13. 因为处方中使用了苯甲酸甲酯作为防腐剂，所以请在制剂的放行和稳定性标准中增加对羟基苯甲酸的控制。

14. Please include a justified control for viscosity and redispersibilityof your oral suspension.

14. 请在你的口服混县剂中包含粘度和再分散的合理控制。

15. In view of the fact that the formulation of your oral suspension hasshown a tendency of crystal growth on storage, we recommend a control ofparticle size during analysis of release and stability samples.

15. 因为你的口服混县剂处方显示在贮藏中有晶体生长的趋势，我们建议在放行和稳定性样品的分析中对粒径进行控制。

16. Please add controls in the release and stability specifications ofyour multilayer tablet, to ensure the tablet integrity over shelf life.

16. 请在你们的多层片的放行和稳定性标准中增加控制以确保在货架期内片子的完整性。

17. Please provide results of analysis of all exhibit lots of the drugproduct.

17. 请提供制剂所有展示批的分析结果。

18. The label for the reference listed drug states that the patient maydissolve the drug product completely in one teaspoon of water in one minute anddrink it. Please provide information to establish that your product meets thiscriterion. We recommend that a control be introduced in release and stabilityto ensure that the drug product is completely dissolved in water in one minutethroughout the product shelf life.

18. 参比药物的标签表明病人可以将药物制剂在1分钟内完全溶于1汤匙水中饮用，请提供确定你们产品符合该标准的信息，我们建议在放行和稳定性中引入此项控制以保证产品在货架期内制剂可以在1分钟内完全溶于水。

19. Please provide information that the process impurities, possible inthe drug substance, are separated from the parent peak and other degradants inyour methods related to the drug product.

19.请提交有关原料药中潜在的工艺杂质在你们制剂的方法中可以与主峰和其他降解产物分离的信息。

20. Based on Division of Bioequivalence recommendation regarding thedissolution specification, provide revised specification for drug productrelease and stability testing, a revised certificate of analysis and revisedstability data sheets to reflect the recommended dissolution method andspecifications. We also request you to test the third month acceleratedstability samples to establish that your product meets the proposed dissolutionspecification.

20. 根据BE部门关于溶出度标准的建议，提供制剂放行和稳定性检测的修订标准，修订的检验报告书和修订的稳定性数据表以反映推荐的溶出度方法和标准。我们同样要求你们检测加速试验第3个月的样品以建立你们产品符合所提议的溶出度标准。

21. You have provided comparative assay and impurity profiles between yourproduct and the reference listed drug under accelerated conditions to justify yourdrug product release and stability acceptance criteria. Since accelerated storageconditions are not the normal storage conditions for the drug product, it is recommendedthat comparative batch analysis data be conducted at controlled room temperatureconditions to demonstrate similar behaviors between your drug product and thereference listed drug.

21. 你们已提供你们产品和参比药物在加速条件下的含量和杂质谱对比数据来确认你们制剂放行和稳定性可接受标准，因为加速贮藏条件并不是该制剂正规的贮藏条件，建议进行在控制室温条件的对比批分析数据来证实你们的制剂产品和参比药物具有相似行为。

22. Based on the fact that semi-permeable containers have been used in packagingof your drug product, please include a control for water loss in the stabilityspecification.

22. 因为你们的制剂采用了半通透性容器作为包装材料，请在稳定性标准中包含水分流失的控制。

23. Indicate any special studies conducted to support stabilityspecifications such as data for drug product after constitution, combinationwith admixtures and/or under other conditions that occur when the drug productis administered according to the labeling instructions.

23. 指明所进行的任何特定研究以支持稳定性标准，例如制剂在构造后、与外加剂混合和/或在当制剂按照说明书指示服用时的其他条件下的研究数据。

24. Based on the intended use, please provide information regarding anycycling studies (freeze-thaw and heat-cool studies) and photostability studiesthat were conducted for your drug product.

24. 根据目的用途，请提供你们制剂的关于循环研究（冻-融和热-冷研究）和光照研究的信息。

25. Please be informed that based on trends observed in the acceleratedstability data, the expiry date for this product will be based solely on theaccumulated full long-term stability data.

25. 请了解基于加速试验数据观察的趋势，产品的有效期应完全基于累积的全面长期稳定性数据。

** Comments are usually not deficiencies and are found in section B ofdeficiency letters

**评论通常不是缺陷，见缺陷信的B章节项下。

豫北风云

作者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域，具有较深造诣。


---------转载不要漏了作者啊

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Examples of commonly citedDescription, Composition, and Excipient deficiencies and comments*
引用的性状、组成和辅料常见缺陷举例及评论
1. The component and compositiontable for your drug product is incomplete. Please revise your components andcomposition table to include percent w/w of all ingredients present in eachstrength of the drug product.
1. 你制剂的成份和组成表不完整，请修订你的成份和组成表以包括你制剂所有规格的所有成份的百分比。
2. The functionalities ofhydrochloric acid or sodium hydroxide have been stated as buffers. Pleaseclarify, as these two reagents usually do not constitute buffers. If needed,provide an updated component and composition table.
2. 盐酸或氢氧化钠的功能被表示为缓冲剂，请阐明，因为这两个试剂通常不组成缓冲剂。必要时，提供更新的成份和组成组。
3. Please justify the overage inyour formulation by demonstration of similar or higher overage in the ReferenceListed Drug (RLD). We recommend a comparison with multiple lots of RLD tojustify the proposed overage.
3. 请通过证实参比药物（RLD）有相似或更高的过量来确认你们处方中的过量的合理性。我们建议与多批RLD对比以确定所提议的过量。
4. We note that there aresignificant differences in the proposed formulation and that of the RLD. Werequest you to further comment why these differences do not affect performanceand intended use of your drug product as per label claim.
4. 我们注意到所提议的处方与RLD有明显差别，我们要求你们做进一步的注释以说明为什么这些差异不会影响你们制剂标签所声明的性能和目标用途。
5. We would like to point out thatthe premise of excipient compatibility studies is to ensure that there is noadverse chemical reaction between the API and excipients. Thus, we request thatfor your future applications, chemical changes and not just physical changesare studied during the
pharmaceutical development.
5. 我们愿意提出辅料相容性研究的前提是确保原辅料间无不良的化学反应，因此，我们要求在你们以后的申请中，在药物开发中研究化学变化而不是仅研究物理变化。
6. Please provide a calculation todemonstrate that the amount of elemental iron complies with recommendations in21 CFR 73.1200 based on maximum daily dose of the proposed product.
6. 请提供计算证明元素铁的量符合21CFR 73.1200基于特定产品推荐的最大日剂量。
7. Please justify the functionalityrelated characteristics of the release controlling (excipient name) in yourmodified release product, for example, viscosity range. Please address whatimpact a lot with at the lower end and higher end of the range would have onthe drug product critical quality attributes such as release profile.
7. 请确认你们的缓释制剂中释放控制（辅料名称）相关特性的功能合理性，比如：粘度范围。请叙述范围最低点和最高点对制剂的关键质量属性（如放行概况）有何影响。
8. Due to the presence of carboxylgroups in the API there is a potential of interaction with the glycerin in theformulation. Please demonstrate that the proposed analytical methods aresuitable to identify and quantify any ester product that may be formed.
8. 由于原料药有羧基存在，可能有与处方中甘油有潜在的干扰。请证实提采用的分析方法是适合于鉴别和定量可能形成的酯类产品。
9. It is reported in literature thatlactose reacts with primary amines to form adduct “Amadori” complexes (MaillardReaction) under pharmaceutical manufacturing processes conditions as well asduring product shelf life. Your pharmaceutical development report has not addressedthis topic though your API is an amine and lactose is the major excipient.Please provide information regarding any pharmaceutical development studiesperformed to rule out the formation of complex between API and lactose and tojustify the use of lactose in this formulation.
9. 文献报道在制药生产工艺条件和产品货架期内乳糖与伯胺反应形成加合的“Amadori”复合物（Maillard反应），虽然你们的原料药是胺类且乳糖是主要辅料，而你们的药物开发报告并为对此进行研究。请提供药物开发研究中进行的有关排除原料药和乳糖形成复合物的可能性并给出处方中使用乳糖的合理性。
10. Please update your specificationfor (excipient name) to meet the current USP / NF monograph requirements.
10. 请更新你们（辅料名称）的标准以符合现行USP/NF专论的要求。
11. Please provide the retest dateof the excipients with the assurance any ingredients which are prone tomicrobial growth are tested annually.
11. 请提供辅料的复验期，并确保对有滋生微生物倾向的任何成份每年进行检测。
12. You have used a certain grade of(excipient name) in your parenteral formulation, when the certificate ofanalysis from the supplier clearly indicates that this grade is not intendedfor use in parenteral dosage forms. Please provide a justification.
12. 你们在你们的注射用制剂中使用了某一特定级别的（辅料名称），然而供应商的分析报告书明确表明该级别不适用于注射剂，请提供合理性。
13. Please clarify why you have setthe acceptance criteria for impurities in (excipient name) at much higher levelthan that of vendor’s acceptance criteria.
13. 请阐明为什么你们设定（辅料名称）的杂质的可接受标准明显高于供应商的可接受标准。
14. We noted that your results ofthe analysis of impurities / physical attributes in (excipient name) differssignificantly from that of the results found in the vendor’s certificate ofanalysis. Please clarify.
14. 我们注意到你们（辅料名称）的杂质/物理特性与供应商分析报告书中的结果有明显差异，请阐明原因。
*Comments are usually notdeficiencies and are found in section B of deficiency letters.
**评论通常不是缺陷，见缺陷信的B章节项下。

道路漫长黑暗

非常好的资料，谢谢分享

清歌一曲月如霜

Examples of Commonly CitedManufacturing (3.2.P.3) and Container Closure System (3.2.P.7) Deficiencies andComments*
引用的制造和容器包装系统常见缺陷举例及评论
1. Based on your commercial batchformula, it appears that an x% excess of API is being proposed. Please justifythis proposed excess.
1. 根据你们的商业处方，很明显原料药超出X%，请提供该过量的合理性。
2. We note that the reconciliation of your exhibit lots is very poor. Pleaseinclude any investigations done to account for these losses and steps proposedto avoid similar losses during the production of the commercial lots.
2. 我们注意到你们的展示批的物料平衡很差，请包含对这些损耗原因的调查以及采用步骤以避免商业生产中类似的损耗。
3. We were unable to locate a clearlist of in-process controls with the proposed acceptance criteria in theQbR–QOS or the body of data. Please provide the same.
3. 我们不能在基于问题的审核-质量综述（QbR–QOS）或数据正文中清楚地查找工艺控制及其采用的可接受限度的列表，请提供。
4. Based on the fact that the limitfor assay of the tablets during release is 95.0–105.0%, we recommend that anin-process composite blend assay is included with a range that is commensuratewith the assay of the drug product during release testing.
4. 根据片剂放行的含量限度为95.0–105.0%的事实，我们建议在放行检测中增加与制剂含量范围一致的混合工艺的含量测定。
5. In view of the low concentrationof the active pharmaceutical ingredient in the final blend and also the dryblending and compression process used for manufacturing, please provideavailable information regarding the segregation potential of the blend underyour manufacturing conditions, and the possible impact on the contentuniformity.
5. 考虑到用于生产的最终混合、干燥混合和压片工艺中原料药含量含量低，请提供在你们生产条件下混合时潜在的分层的有关信息以及对含量均匀度的影响。
6. Please justify the proposedhardness range for the drug product by demonstrating that it meets thedissolution and friability criteria at the highest and lowest points of theproposed range.
6. 请通过证实所提议的硬度范围的最高点和最低点时制剂的溶出度和脆碎标准符合规定来确认制剂采用的硬度范围的合量性。
7. Your description of the granulationend point is very subjective. We request you to provide us with informationregarding an end point of the granulation stage based on the processdevelopment studies. Please provide information regarding the steps to be takenif a suitable granulate is not formed by allocated time of mixing and itseffect on the quality of your final product.
7. 你们有关制粒终点的描述非常主观，我们要求你提供基于工艺开发研究有关制剂阶段终点的信息。请提供采用的混合分配时间等步骤是否能形成适宜的颗粒以及对终产品质量的影响。
8. Please provide a justificationfor the moisture level proposed at the end of the wet granulation process andstudies done to assess its impact on the quality of the granulate and the finalproduct.
8. 请提供湿法制粒工艺结束时所采用的水分标准的合理性以及所进行的研究评价其对颗粒和终产品质量的影响。
9. Please clarify if you have acontinuous monitoring program for the weight checks during tablet compression.In absence of this, the control strategy during compression appears to beinadequate. Please increase the frequency of tests for all critical qualityattributes such as hardness, friability, and weight check (both average andindividual) during the validation and commercial manufacturing to better ensurethe product quality.
9. 请阐明你们在压片过程中是否有重量检查的连续监控程序，如果没有的话，压片过程的控制策略是不充足的，请在验证和商业生产中增加所有关键质量属性（如：硬度、脆碎度和重量检查（平均和单个））检测的频率以保证产品质量。
10. We note that your proposeddesign for the drug product consists of the modified release beads in capsulesthat may be sprinkled. Based on currently published literature regarding sprinklecapsules and the OGD draft guidance, Guidance for the Industry, Sizeof Beads in DrugProducts Labeled for Sprinkle, we recommend that you includesuitable control for the particle size of the coated beads in your drugproduct.
10. 我们注意到你们采用的产品设计中胶囊含有缓释圆珠可以分散用，基于当前发布的关于分散型胶囊的文献和仿制药办公室（OGD）指南草案“分散用制剂的圆珠大小”，我们建议你在你们制剂中包含对包衣圆珠粒径的适宜控制。
llb1978补充：
Guidance for Industry Size of Beads in Drug ProductsLabeled for Sprinkle DRAFT GUIDANCE
www.fda.gov/downloads/Drugs/Guid ... ances/UCM240243.pdf
Todetermine an appropriate maximum bead size, we examined the specifications ofapproved drug products labeled for sprinkle—as well as human masticationstudies, which demonstrated that food is chewed to approximately 2 mm in medianparticle size before swallowing.3,4 Basedon that information, the Agency suggests a maximum bead size of 2.0 mm for drugproducts labeled for sprinkle. We recognize the specific importance of a maximum size limit formodified-release products, where unintentional chewing of beads may lead topharmacokinetic differences. It is our belief, however, that maintaining aconsistent maximum size of beads for all drug products labeled for sprinkle isprudent. Taste and performance issues that may arise from inadvertently chewingbeads labeled for sprinkle may lead to noncompliance and decreased drug productefficacy. Bead size distribution, including the maximum bead size, can bedetermined through analytical sieving in accordance with USP <786>5 or other appropriately validated methods.
11. A list of materials, approvedfor use in the manufacturing process of your drug product (a parenteral dosageform), are listed in the provided batch records. However, no justification isprovided regarding the compatibility of the listed materials and the proposeddrug product solution. Please provide your justification for listed processmaterials; and include any compatibility studies that may have been performedwith the proposed drug product.
11. 你们所提供的批记录中制剂（一个注射用制剂）的生产工艺中所用的批准原料的列表，未提供所列原料和所提议的制剂溶液的相容性的合理性，请提供所列工艺原料的合理性，以及包括其与所提议制剂的相容性研究。
12. Please justify the proposed fillvolume for your drug product (parenteral) based on the excess recommended in USP<1151>. Alternatively provide us with pharmaceutical developmentstudies performed to assure that the proposed fill volume is sufficient topermit withdrawal of the labeled amount.
12. 请根据USP <1151>推荐的过量确认你们所提议的制剂装量的合理性，或者提供药物开发研究以保证所提议的装量能足够按标签量倒出药物。
13. Please provide informationregarding performance testing of the containers based on USP <671>.
13. 请提供基于USP<671>进行的容器检测的相关信息。
14. Please provide moisture permeationdata for the proposed blister pack.
14. 请提供所提议泡罩包装的水分渗透数据。
15. Please provide the results ofleak test performed on the blister pack.
15. 请提供泡罩包装的泄漏检测结果。
16. In terms of extractables, it isstated that during accelerated stability analysis, no recordable levels of newimpurities were observed. Please comment on the adequacy of the proposed methodwith respect to the method capability of detecting and quantifying possibleextractables
from the stoppers.
16. 可萃取物研究方面，在所述在加速稳定性分析中，未观察到新杂质的可记录水平，请对所用方法及其方法对瓶塞中的可萃取物的相应的检测和定量能力进行注释。
17. During the extraction testingfor the proposed stoppers, both water and IPA were utilized as extractionagents. However, there is no information provided regarding the use of drugproduct placebo solution in the extraction studies. As the drug productformulation includes excipients, which can act as chelating agents, pleaseprovide rationale why the drug product placebo solution was not used in theextraction studies; and if extraction data is available please provide thesedata.
17. 在所用瓶塞的萃取检测中，使用了水和异丙醇作为萃取剂，然而，在萃取研究中未提供制剂空白溶液研究的有关信息。因为制剂处方中包括螯合剂类辅料，请提供为什么制剂空白溶液不用于萃取研究的原因以及是否有萃取数据，如果有的话，请提供这些数据。
18. We note that based on the sizeof the proposed bottles, there will be significant amount of headspace for thepackage of x tablets. Since the dosage form is orally disintegrating tabletswith low friability, mechanical shocks and abrasion during the transportationand storage can lead to chipping, abrasion or even breakage. Please provide anystudies that were performed to demonstrate integrity of tablets duringtransportation and storage.
18. 我们注意到基于所用的瓶子的尺寸，在x片包装时有明显的顶空。因为剂型为易碎性的口崩片、在运输和贮藏中的机械性冲击和磨损可能导致碎屑、磨损或甚至裂片，请提供证实在运输和贮藏过程中片子完整性所进行的研究。
* Comments are usually notdeficiencies and are found in section B of deficiency letters.
*评论通常不是缺陷，见缺陷信的B章节项下。

清歌一曲月如霜

Reaction of hydroxyl or amine in parent with residual chloroacetic acid in sodium starch glycolate
原料药中的羟基或胺可以与残留在羧甲基淀粉钠中的氯乙酸反应
from 《药物强降解试验（Pharmaceutical Stress Testing- Predicting Drug Degradation）》



叔胺氧化形成N-氧化物的经典例子是盐酸雷洛昔芬(raloxifenehydrochloride)的例子。盐酸雷洛昔芬的叔胺被质子化，并且在API加速和长期储存下，并没有发现N-氧化物的形成达到显著程度。令人惊讶的是，产品(片剂)在长期储存时有形成N-氧化物降解产物的倾向。通过认真研究，N-氧化物的形成是片剂中的粘合剂聚维酮和崩解剂交联聚维酮中残留的过氧化物的结果。
from 《药物强降解试验（Pharmaceutical Stress Testing- Predicting Drug Degradation）》




4. Based on the fact that the limitfor assay of the tablets during release is 95.0–105.0%, we recommend that anin-process composite blend assay is included with a range that is commensuratewith the assay of the drug product during release testing.
4. 根据片剂放行的含量限度为95.0–105.0%的事实，我们建议在放行检测中增加与制剂含量范围一致的混合工艺的含量测定。
这个该如何理解？总混的时候考察混合后的含量是否在95.0–105.0%？

清歌一曲月如霜

@575231000 @zhangyl @清风化雨 @一沙一叶 @彩虹  

冰城

清歌一曲月如霜 发表于 2014-9-27 14:15
@575231000 @zhangyl @清风化雨 @一沙一叶 @彩虹

老兄发个附件吧，太多了也

豫北风云

这些中文来自哪里？假货！
要注明原始来源啊

清歌一曲月如霜

豫北风云 发表于 2014-9-27 14:37
这些中文来自哪里？假货！
要注明原始来源啊

真醇，来自英文翻译

清歌一曲月如霜

豫北风云 发表于 2014-9-27 14:37
这些中文来自哪里？假货！
要注明原始来源啊

这些翻译的怎么样，您点评点评，净说没用的。

清歌一曲月如霜

在技术贴里不要谈与技术无关的东西，请认真看翻译的是否准确