适应性试验设计助力新药开发

岁寒三友

当前，生物制药企业已开始把通过改善临床试验设计作为提高新药开发成功几率的关键因素。这一变化的主要驱动因素——适应性试验设计，已被证明可以改善临床数据的质量和相关性，能为新药通向市场认可提供更快、更可预测的路径。美国食品药品管理局（FDA）于2010年颁布的《适应性试验设计指导原则》，对维护生产与监管机构之间关系发挥着重要作用。　　适应性设计是指在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，动态修改试验规则和(或)统计规则的某些方面，以做到既保证试验的顺利进行，又不破坏试验的有效性、科学性和完整性的一种试验设计。具体来说，适应性试验设计是通过使用试验模拟和情景规划，基于盲法和模糊的临时数据分析，在一项或多项指定的临床试验设计元素的基础上，对正在进行的试验进行修改和调整。
　　适应性设计与传统设计相比，具有设计灵活、节约成本、缩短研发时间、加快新药上市、符合伦理的优点。

　　实际应用显成效

　　最为知名的基于适应性试验设计原则开展的研究项目是乳腺癌试验I-SPY 2研究。该研究代表了临床试验设计发展过程的重要改变，目的是迅速评估新药在乳腺癌治疗中的潜力，同时降低成本，压缩时间，减少研究中志愿者的人数。
　　该研究采用了几项创新理念，包括适应性设计，使研究人员能够利用来自患者在试验初期的数据，来决定哪些治疗方法、剂量和特定治疗药物可能更适合进入后期试验的患者。适应性试验设计为消除那些无效的治疗和选择更快速显示潜在疗效的治疗药物提供了科学依据。I-SPY 2研究的关键的设计特点，还体现在试验中通过多个公司开发的多个候选药物进行评估的合作性质。新的候选物根据特殊患者亚群疗效的确定，继续推进Ⅲ期临床研究或者放弃研究。
　　最近，I-SPY2研究报告了两个成功的候选药物转变案：Veliparib（雅培生命的化合物）证明对三重阴性乳腺癌具有治疗前途；来那替尼（Puma Biotechnology）针对不同类型的乳腺癌同样有效。
　　I-SPY 2研究的成功，在其他疾病领域引发了类似的设计，如最近由欧盟创新药物计划（IMI）宣布的阿尔茨海默病合作试验这项投资5300万欧元的研究，将允许几种药物使用创新的自适应设计，以I-SPY 2类似的方式进行一次性评估。研究中，许多生物技术公司和制药公司与学术中心、患者组织和监管机构在一起工作。

　　采用率仍不高

　　虽然生物制药公司对适应性试验设计的认知日益提升，但离业界广泛采用这项研究设计的路还很远。
　　根据FDA的相关指导原则，试验协议中可以写进计划和前瞻性的内容，包括研究资格标准预先计划的变化（分析人群随后的研究招募或亚群患者的选择），随机过程，不同的研究群体（不同的剂量水平、给药安排、持续时间）的治疗方案，样本量的研究（包括提前终止），联合用药治疗，患者评价计划数据的收集（例如中间时间点的数量、患者参与研究最后观察和延续时间）和评估协议终点的分析方法（例如最终分析，统计方法的协变量）。
　　2011年10月，美国药物信息协会（DIA）适应性设计科学工作组（ADSWG）对11家制药和生物技术公司、6家合同研究组织（CRO）进行了网上调查。结果显示，他们在2008年1月和2011年9月间共进行了475项适应性设计试验（采用率达到了22%）。其中2/3用了成组序贯或盲法样本量再估计；1/3采用其他适应性设计方法，包括非盲样本量再估计、增加或减少的治疗组，并改变随机化比率。
　　2012年10月，美国塔夫茨大学药物开发研究中心（塔夫茨CSDD）对适应性设计在12家大型制药公司的实施情况进行了深入调查，探讨了适应性设计当前采用率及其对研究的预算和时间的影响。其研究结果与ADSWG的研究一致。总体来看，约1/5的Ⅲ期临床试验采用了简单的适应性设计。简单的适应性设计经常会被用于因疗效未达标而提早终止的临床试验。样本量再估计也常用到自适应设计方法，适应剂量发现和治疗组改变（如不安全或无效的剂量）对适应性试验设计的采用率较低，无缝Ⅱ/Ⅲ期研究采用率最低。
　　虽然两项独立的评估表明，20%~22%的临床试验采用自适应试验设计方法，但公共和商业数据库分析却呈现出不同的结果。FDA监管的临床试验，登记于美国卫生和公众服务部（CT.Gov），其显示适应性试验设计采用率非常低。ADSWG经搜索关键词“适应性设计”，发现自2008年以来只有62项适应性试验设计。在CT.Gov数据库中的103213项活跃试验中，适应性试验设计的采用率仅为0.06%。塔夫茨CSDD通过更广泛的关键词进行搜查，发现适应性试验设计有119项，采用率为0.1%。
　　公共和商业数据库中适应性试验设计的表现迫切需要得到改善。这样做将有助于监管机构预测适应性试验设计的变化，并对评估监管改革产生相应的影响。适应性试验设计的改进也有利于药物的开发以及在设计实践中提供更好的基准，并刺激研究设计的改进，最终提高药物研发水平的质量和成功率。

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