愚公对“工艺验证批次”的思考—“验证必须连续重复做三次”是个伪命题

愚公想改行

    前几天在论坛看到了《[质量保证QA] 新生产线工艺验证批产品的放行,几批可以放?》（https://www.ouryao.com/thread-258525-1-1.html）一贴。该贴及其大多回复都很有意思，议题主要围绕着“工艺验证是否必须做连续三批”这一内容。

    在国家局发布的《确认与验证》（征求意见稿）第二十二条指出：“工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据进行评估。通常连续三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合要求”。

    另外，我们看到的大多国内外有关验证法规及指南上绝大多数都谈到：工艺验证至少需要进行连续三次。并强调之所以这样做的目的是“以证明工艺过程的可靠性和重现性”。

    工艺验证批次必须进行三次，为什么？工艺验证批次真得通过连续进行三次就能证明工艺过程的可靠性和重现性、产品才可以放行销售吗？

    要想思考清楚这个问题，我认为还要从制药行业是如何通过验证得出“工艺过程可靠性和重现性”这一结论的“方法学”上入手。

    其实，不论是连续性重复验证几批，得出工艺过程具有“可靠性和重现性”、产品可以放行销售这一结论都是依靠“推理”。采用的是归纳推理中的不完全归纳推理，更准确一点讲，是采用不完全归纳推理中的“科学归纳推理”这一方法得出的。

    要搞明白我想表达的观点，首先必须搞清楚（也许大家早已情楚）推理、归纳推理、不完全归纳推理、科学归纳推理这几个概念。

    推理：是“使用理智从某些前提(Premises)产生结论”的行动。它按推理过程的思维方式主要划分为演绎推理、归纳推理和类比推理。

    归纳推理：即从个别性知识推出一般性结论的推理。它包括完全归纳推理和不完全归纳推理。

    归纳推理的前提是一些关于个别事物或现象的命题，而结论则是关于该类事物或现象的普遍性命题。归纳推理的结论所断定的知识范围超出了前提所断定的知识范围，因此，归纳推理的前提与结论之间的联系不是必然性的，而是或然性（不确定性）的。也就是说，归纳推理存在前提“真”，而结论“假”的可能性，所以，归纳推理是一种或然性推理（不确定性推理）。

    不完全归纳推理：是根据某类事物的部分对象具有某种属性，从而推出该类事物都具有该种属性的结论。简言之，不完全归纳推理是由部分到整体，由个别到一般的推理。它包括简单枚举归纳推理和科学归纳推理。

    不完全推理在现实生活中具有极大的意义，是统计推理归纳事务中比较常用的一种方法。当需要归纳推理的单位数量过大，就如制药行业的工艺验证，我们不可能采取完全归纳推理（即以某类中每一对象都具有或不具有某一属性为前提，推出以该类对象全部具有或不具有该属性为结论的归纳推理）的方式，对所有批次产品进行逐一了解（这是不现实和不可实现的）从而得出结论，此时，也只能采用不完全推理的方式。

    科学归纳推理（又称“科学归纳法”）：是在科学研究中运用归纳方法提出和建立假说，在实验基础上抽象和概括事物之间关系的一种科研方法。它不是停留在对事物的经验的重复上（不像简单枚举归纳推理那样，前提中考察的对象数量越多，范围越广，结论就越可靠），而是以科学分析为主要依据，由某类中部分对象与其属性之间所具有的因果联系，推出该类的全部对象都具有某种属性的归纳推理。

    应用科学归纳推理最典型、最成功应用的事例之一是门捷列夫运用其对化学元素的性质利原子员之间的关系进行研究，概括出了化学元素周期律（表），揭示了化学元素之间的因果联系。

    由于科学归纳法属于不完全归纳推理的一种，其结论与前提之间的关系也是或然（不确定）关系。因此，为了提高科学归纳推理结论的可靠程度，必须注意以下两点：一是被考察的对象必须具有典型性；二是必须有相应的科学理论作指导，用经验、事实和实验对归纳的合理性和正确性给予确认，还必须用更概括的归纳校正所归纳的结果，在归纳过程中还应综合使用各种逻辑方法并使之有机结合起来，给对象与其属性之间的因果联系以理论方面的解释。

    对于 “科学归纳推理”法来讲，前提的数量不具有决定性的意义，只要充分认识到对象与属性之间的因果联系，即使前提的数量不多，甚至只有一两个典型事例，也能得到比较可靠结论。

    就工艺验证而言：如果工艺经过了科学而合理的设计，所做的工艺验证方案是由高水平、有经验、专业性强的团队制定并经反复审评论证，所有的验证实施条件正确且充分，那通过少于三批的工艺验证对验证结果做出断定，也是符合科学归纳推理要求的，也能乔到比较可靠的结论。

如果大家认为 “通过‘少于三批’的工艺验证也可以对验证结果做出断定”的观点太不靠谱，那我想反问一下：一个验证按同一方案连续重复做“三次”到底能说明什么问题：“三”者为众，能确保有“代表性”吗？“连续”做，能证明具有始终如一的“重现性”吗？

    在此，我特别重复提醒大家：科学归纳推理属于不完全归纳推理，即使你做再多次，其结论仍具有不确定性。我想正是由于这个原因，美国FDA《工艺验证行业指南：一般原则与方法》（2011年1月）提出了工艺验证还应有一个“持续工艺核实阶段”。

    既然工艺过程具有“可靠性和重现性”这一结论是靠“不完全归纳推理”得出的，既然连续三次的验证合格并非绝对可靠，需要后续的“持续性工艺确证”来做保证。那反推之，如果有后续的“持续”性措施对验证有效性进行核实，那特定情况（产品的需求有限；药品具有较短有效期；如“非典疫情”发生时必需用该药物来缓解供应短缺）下，科学而精心进行的验证，其验证批次少于三批何尝不可以？

    不论前期工艺验证连续反复做多少批，都并非绝对“靠谱”，都需要后续批次获得的数据来补充（如产品质量回顾、各方面的趋势分析等），以作为一个持续工艺确证活动的组成部分，这才是科学的做法。

    我的观点是：要想切实保障工艺过程的可靠性和重现性，绝不能仅依靠前期的工艺验证（不论几批），还必须有持续性工艺确证来“护航”！

………………

    本人无欲“标新立异”，也无意挑战法规、传统习惯及权威。只是总沉迷于对不了解事物的思考和探讨中难以自拔……

我的观点不知能赢得多少同行的认同，不过，凡事多问几个为什么总不是罪和错。人，毕竟是高等动物，绝不能像羊一样，“鞭子”所驱即所往，没有自己的观点，不动脑筋。

    最后，用转载了我《“验证是用于‘证实’的一种手段和措施”—愚公酒后谈“验证”》一文的，江苏动物卫生监督论坛中两位同行在回贴中的话来做为结束语：

或许我们追求了一生,仍要从追求本身寻找! 需要从更高的高度认识事件的本身……

附：

  （1） GMP在国内已实施了十多年，但对于许多关键问题的认识，业内上下仍思维混乱，达不成共识。导致这种现象出现的原因估计谁也难用一两句话讲清楚。我只记得在自己刚参加工作时，社会上倡导的是“从实践中来，到实践中去”。而现在实施的GMP是从国外来，强制性塞到国内制药企业里去。是否合胃口（如中药企业）、能否消化得了（想想我们早些年，那些为了技术保密申报产品时上报的，已成为国家标准的，不完全真实的工艺），没人去关心和考虑。

（2）从深圳会议到现在，“不经验证也能生产出合格药品”这一话题被“炒”得很热。我觉得持这种观点的主要有两类人：一类是专业素养高，实践经验足的业内精英；另一类是被自已都不明白为了啥，但又不得不反复去做的验证折磨得“痛苦不堪”，气得嗷嗷直叫“验证就是扯蛋”的基层工作者。精英们认识到了目前很多验证趋于“形式化”，失去了本来的意义，达不到相应目的。而基层工作者被不断重复、无针对性和实际意义的验证无谓地消耗着时间和精力，抓狂地发着脾气……

  （3）其实这个议题很深、也很大，我一直在整理着自已的思路，想把验证搞明白，讲明白。此贴一发，想必会招来众多反拨者。其实，很多的置疑我能料到，因为我思考过。当然，可能我对验证的认知还有偏颇的一面，有些我还没意识到、领悟到，还需要反思、长考……

    还是我那句老话：抛砖引玉！

镇海铁狮

请朋友们有时间好好读读香港奥星集团编写的【制药工艺验证实施手册】第19章 工艺验证 。本章详细介绍了关于工艺验证的内容和知识。

zb4114

都别争了，FDA今年2月出台的最新要求，废除3批验证，你自己决定做几批，我来审，你告诉我为什么！欧盟今年10月也跟着出台了。凡是反驳的都是没跟上形势的。

yuxiang96

又见愚公大作。

愚公想改行

请@盐不油中 指点！

Enjoy

反驳……从不认为3批能说明什么~虽然各种指南、砖家都………………

于磊

这个写的精辟，其实1批和3批的作用差不多！呵呵，不过为了减少检查员不必要的查问一般验证三批，持续的验证和确认才是关键，工艺如此，设备也如此，再验证与产品回顾关联其实以经表明了新版GMP对于验证的真实意图与要求！

岁寒三友

前期的验证、 日常监控数据 、年度分析  ，共同构成体系判断的话比较合理 ---- 系统思维方式

红茶.

我也反对这么搞法，要有事发生，三批之后不还一样能出事？

ZFZY002

我不赞同楼上的观点，请认真阅读愚公的这篇文章，不要曲解了愚公的意思。

二陈汤

个人认为，多批连续生产来进行验证只是目前的一种不得已的强制手段。现在工艺研究过程中，多数验证确实都流于形式，很多都是为了验证而去验证。而楼主提出的高水平、有经验、专业强的强大专业团队，恐怕拥有这样团队的企业不多吧。现在国内做的药，多数都是仿制药，做仿制药的公司都是为了赚钱，为了赚钱就会缩短研发周期，降低研发成本，那么进行科学的论证往往就成了不论证。
我非常同意楼主的观点，只是这样的理想状态能否在目前实现，表示怀疑。

肖寒

我最近在思考：我们若不改行，我们该做些什么

wangwd123

持续肯定对，三批也没错，总要有个初始阶段的判定法。对“方法”的分析，不如研究一下连续三次的统计学概率更科学。
EU-GMP附录15草稿版，对持续和通常三批都认（来自ICH）。
不该省略的，不能省略。钻牛角尖的话，曾有攻击GMP都没用的。

木头人

不过三批验证还是比较能说明问题的，征求意见要求至少三批，我想也是评估国内实际情况吧，意见的出发点还是想控制风险得到重现性和稳定性的相关结论。顺便问一句：有同行做3批以上的验证吗？

zhaopn

愚公很有文采！受教了。

愚公想改行

zhaopn 发表于 2014-12-9 10:59
愚公很有文采！受教了。

咱不谈文采，谈科学行不？

yuansoul

肖寒 发表于 2014-12-9 10:49
我最近在思考：我们若不改行，我们该做些什么

我在考虑改行的话，做点什么

一沙一叶

至少连续三批，还需要持续确认。当然，特殊条件下，可以少于三批

愚公想改行

wangwd123 发表于 2014-12-9 10:57
持续肯定对，三批也没错，总要有个初始阶段的判定法。对“方法”的分析，不如研究一下连续三次的统计学概率 ...

持续三批是习惯做法，只能说有一定道理，但不能太拘泥于此。行业现状是某此检查员一刀切，强制性要求所有产品的工艺验证都必须达到三批，否则就不能出厂销售，这就不对了！
这并不是在钻牛角尖，你可能没看清我写此贴的用意！

Amylee

认真读确认与验证的指导原则，多读几遍，还是能理解愚公老师的高见的

愚公想改行

Amylee 发表于 2014-12-9 11:13
认真读确认与验证的指导原则，多读几遍，还是能理解愚公老师的高见的

虚拟世界有知音啊！！！

相随今生

指点江山